leczenie ostrej toksyczności takrolimusu fenytoiną u biorców narządów stałych

Streszczenie

na farmakokinetykę takrolimusu wpływa wiele czynników, w tym zmienność genetyczna, ostre zakażenia, zaburzenia czynności wątroby i interakcje z lekami, co może prowadzić do zwiększenia stężenia. Nie określono najwłaściwszego postępowania w przypadku ostrej toksyczności takrolimusu, chociaż istnieją doniesienia opisujące terapeutyczne zastosowanie induktorów enzymów w celu zwiększenia metabolizmu takrolimusu i zmniejszenia jego stężenia. Informujemy o zastosowaniu fenytoiny w celu zmniejszenia stężenia takrolimusu w serii przypadków u czterech biorców narządów stałych z ostrą, objawową toksycznością takrolimusu, ze zwiększonym stężeniem kreatyniny, potasu i takrolimusu w surowicy powyżej 30 ng/mL. U wszystkich czterech pacjentów potencjalne czynniki sprawcze zostały przerwane lub tymczasowo zawieszone i otrzymywano fenytoinę w dawce 300 do 400 mg/dobę przez dwa do trzech dni. W ciągu trzech dni od rozpoczęcia stosowania fenytoiny u wszystkich czterech pacjentów wystąpiło zmniejszenie stężenia takrolimusu do wartości poniżej 15 ng / mL, powrót do początkowego stężenia kreatyniny lub zbliżone do niego oraz brak działań niepożądanych związanych z fenytoiną. Dlatego fenytoina wydaje się być bezpieczną i potencjalnie korzystną metodą leczenia u pacjentów z objawowym toksycznym działaniem takrolimusu.

1. Wprowadzenie

w transplantacji narządów stałych takrolimus (FK506) stał się podstawą większości schematów immunosupresyjnych . Takrolimus wywiera działanie immunosupresyjne poprzez wiązanie się z białkiem wiążącym immunofilinę fk506 (FKBP12), tworząc kompleks hamujący indukowaną kalcyneuryną defosforylację czynnika transkrypcyjnego, jądrowego czynnika aktywowanych komórek T (nfat) . Powoduje to zahamowanie transkrypcji interleukiny-2 (IL-2)i hamowanie działań mediowanych przez komórki T. Ze względu na wąski wskaźnik terapeutyczny konieczne jest monitorowanie stężeń takrolimusu w celu utrzymania równowagi pomiędzy niedostateczną immunosupresją a ryzykiem odrzucenia przeszczepu z nadmierną immunosupresją i ryzykiem toksyczności.

istnieją znaczne różnice w profilu farmakokinetycznym takrolimusu, co czasami prowadzi do trudności w utrzymaniu stężeń terapeutycznych. Na farmakokinetykę takrolimusu wpływa kilka czynników, w tym wiek lub płeć pacjenta, zaburzenia czynności wątroby oraz różnice genetyczne w aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP) i (lub) ekspresji glikoproteiny P. Takrolimus jest intensywnie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, najliczniejszy z enzymów CYP, stanowiący około jedną trzecią enzymów CYP występujących w błonie śluzowej jelit i wątrobie . Jest także substratem układu transportowego glikoproteiny P (PGP). Jako substrat tych układów takrolimus podlega licznym interakcjom lekowym. Inhibitory CYP3A4 / PGP mogą zwiększać stężenie takrolimusu, powodując potencjalnie toksyczne stężenia i poważne działania niepożądane, takie jak neuro – lub nefrotoksyczność, podczas gdy induktory mogą zmniejszać stężenie takrolimusu, powodując nieoptymalną immunosupresję i zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu.

istnieje niewiele danych dotyczących postępowania w ostrej toksyczności takrolimusu, chociaż opisano stosowanie induktorów enzymów w celu zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia stężenia . Fenytoina jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym i silnym induktorem enzymów. W niniejszym dokumencie informujemy o stosowaniu fenytoiny w leczeniu czterech przypadków ostrej toksyczności takrolimusu, wywołanych interakcjami z lekami, wymagających pilnego zmniejszenia stężenia takrolimusu.

2. Pacjent 1

53-letni biały mężczyzna został przyjęty z powodu ostrego uszkodzenia nerek i hiperkaliemii 21 miesięcy po przeszczepieniu wątroby z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C. miał w przeszłości historię choroby ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), nawracającego zapalenia wątroby typu C po przeszczepieniu (Stopień 2, Etap 2) i stadium 3 przewlekłej choroby nerek (CKD). Około 2 tygodnie przed przyjęciem przestawiono go w warunkach ambulatoryjnych na wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową opartą na inhibitorze proteazy (atazanawir) (highly active antiretroviral therapy, HAART). Przedstawił klinice nudności, wymioty, stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) 6,3 mg/dL (wartość wyjściowa 1.7 mg/dL), potas 6, 7 mEq/l i minimalny poziom FK > 30 ng / mL. Następnie został przyjęty do hydratacji, leczenia hiperkaliemii i monitorowania telemetrii. Pomimo podania polistyrenu sodowego, nawodnienia i wstrzymania podawania takrolimusu i HAART, w drugim dniu leczenia, SCr utrzymywało się na poziomie 6,2 mg/dL, potas wynosił 6 mEq / L, A FK >30 ng / mL. Ze względu na nasilenie zaburzeń czynności nerek, brak wiedzy o dokładnym ilościowym poziomie FK i nieprzewidywalność klirensu takrolimusu w obecności stosowania atazanawiru, podjęto decyzję o rozpoczęciu stosowania fenytoiny jako środka indukującego metabolizm leku. Fenytoinę podawano doustnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Stężenie FK zmniejszyło się do 22,3 ng/mL następnego dnia po rozpoczęciu leczenia fenytoiną, a następnie do 11,7 ng/mL następnego dnia. Fenytoinę kontynuowano przez 3 dni, a pacjent został wypisany 3 dni po przyjęciu z SCr 3,9 mg / dL i poziomem potasu w normie. Leczenie HAART wznowiono po wypisie, a 2 dni później podczas wizyty ambulatoryjnej przywrócono takrolimus. SCr ostatecznie powrócił do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 1 tygodniu po wypisie i od tego czasu pozostaje stabilny.

3. Pacjent 2

57-letnia Afroamerykanka została poddana przeszczepowi serca wtórnemu do kardiomiopatii nieischemicznej, z retransplantacją wtórną do nadostrego odrzucenia w ciągu 48 godzin. Jej przebieg pooperacyjny dodatkowo skomplikował rozwój nawracającego zakażenia candida rany mostka wymagającego długotrwałej terapii antybiotykowej i przeciwgrzybiczej oraz przerywanego stosowania VAC rany. Została przyjęta 9 miesięcy po przeszczepie z gorączką, bólem w klatce piersiowej i nudnościami dwa tygodnie po wypisaniu flukonazolu w dawce 400 mg doustnie na dobę. Stwierdzono, że pacjentka przyjmowała nieprawidłową ilość takrolimusu w warunkach ambulatoryjnych, ponieważ przyjmowała SCr 7,3 mg/dL (wyjściowe 1 mg/dL), potas 6,2 mEq/L i minimalny poziom FK >30 ng / mL. Pomimo zmniejszenia stężenia flukonazolu i trzymania takrolimusu po podaniu leku, stężenia SCr i FK utrzymywały się odpowiednio na poziomie 7, 4 mg/dL i >30 ng/mL następnego dnia. Dlatego fenytoinę rozpoczynano od dawki 200 mg dwa razy na dobę następnego dnia po przyjęciu i kontynuowano przez 2 dni. W kolejnych dniach poziom FK spadł z >30 do 22,3, 10,6 i 4,1, podczas gdy SCr spadł do 2,6. Takrolimus wznawiano po 6 dniach od przyjęcia, a SCr zmniejszało się do wartości wyjściowych o 10 dni. Czynność nerek utrzymywała się na stabilnym poziomie przez około 7 miesięcy po przyjęciu, aż do śmierci pacjenta podczas przyjęcia z powodu zatrzymania krążenia.

4. Pacjent 3

70-letni mężczyzna przeszedł w listopadzie 2010 r.połączony przeszczep serca i nerki z powodu schyłkowej choroby nerek i niewydolności serca z powodu kardiomiopatii niedokrwiennej. Miał niedawno zdiagnozowaną rozsianą nocardię i był na stabilnym leczeniu sulfametoksazolem-trimetoprimem i moksyfloksacyną. Rok po transplantacji wykazywał nudności, biegunkę, wymioty, SCr 4,2 mg / dL (wartość wyjściowa 0.8 mg/dL), potas 6, 1 mEq/l i minimalny poziom FK >30 ng / mL. Bez wiedzy służby Transplantacyjnej pacjent niedawno zaczął przyjmować suplementy witaminowe / ziołowe, w tym o przedłużonym uwalnianiu, o wysokiej mocy wielu witamin (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA), a także produkt omega-3 (Super Omega-3, EPA/DHA z sezamowymi lignanami i ekstraktem z owoców oliwnych, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). Poziom FK pozostał na poziomie >30 ng/mL, a SCr na poziomie 4.5 mg / dL w dniu po przyjęciu, w którym fenytoina została wprowadzona doustnie w dawce 100 mg trzy razy na dobę. Po 3 dniach stosowania fenytoiny stężenie SCr i FK spadło odpowiednio do 1,5 mg / dL i 8,6 ng / mL. Leczenie takrolimusem rozpoczęto 5 dni po przyjęciu, a SCr pacjenta powrócił do wartości wyjściowych 10 dni po przyjęciu.

5. Pacjent 4

58-letni biały mężczyzna przeszedł przeszczep nerki zmarłego dawcy w styczniu 2012 roku z powodu schyłkowej choroby nerek wtórnej do nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Miał również w przeszłości rozkurczową niewydolność serca, otyłość, migotanie przedsionków i wczesny Epizod ostrego odrzucenia, leczony globuliną antytymocytarną. Prawie 6 miesięcy po transplantacji został przyjęty na oddział intensywnej terapii z gorączką i postępującą dusznością. U pacjenta stwierdzono następnie rzekome zapalenie płuc oraz nocardiozę płucną. Po przyjęciu jego SCr wynosił 3,5 mg / dL (wartość wyjściowa 2,1 mg/dL). Ponadto poziom potasu wynosił 6,4 mEq/L, a poziom minimalny FK 23,7. Leczenie empirycznym worykonazolem rozpoczęto po przybyciu preparatu, zanim dowiedziono się o występowaniu organizmów lub o poziomie FK i pomimo posiadania takrolimusu, stężenie zwiększało się do >30 ng/mL z utrzymującym się zaburzeniem czynności nerek następnego dnia po przybyciu preparatu. Ponadto u pacjenta wystąpiły nowe zaburzenia czynności wątroby z AspAT / alat przekraczające trzykrotnie górną granicę normy i bilirubinę całkowitą wynoszącą 1, 8 mg / dL. Biorąc pod uwagę okoliczności, fenytoinę rozpoczęto od dawki 200 mg doustnie dwa razy na dobę i podawano ją przez 3 dni. Po ostatnim dniu podawania fenytoiny stężenia SCr i FK spadły do 1.Odpowiednio 8 mg/dL i 6,3 ng/mL. Takrolimus był podawany w ciągu 6 dni po przyjęciu, a SCr poprawił się do 1,5-1,7 mg / dL przez pozostałą część przyjęcia i do dnia dzisiejszego.

6.

profil farmakokinetyczny takrolimusu jest dobrze scharakteryzowany . Takrolimus jest metabolizowany prawie całkowicie przez enzymy CYP3A występujące w wątrobie i ścianie jelita. Ekspresja tych enzymów może się znacznie różnić między pacjentami, co powoduje istotne różnice w metabolizmie. Dodatkowo, szereg innych czynników może powodować dalsze zmiany w metabolizmie i stężeniach leków, w tym wiek, płeć, choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby typu C i inne ostre infekcje, dieta i stosowanie jednocześnie oddziałujących leków . Niektóre leki, w tym inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze i prawdopodobnie suplementy ziołowe stosowane przez naszych pacjentów, działają jako inhibitory CYP3A, powodując zmniejszenie metabolizmu i zwiększenie biodostępności takrolimusu. Na przykład jednoczesne stosowanie flukonazolu i takrolimusu wiązało się ze zmniejszeniem zapotrzebowania na takrolimus o 40 do 60%, a producent zasugerował empiryczne zmniejszenie dawki w przypadku stosowania z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi . Ponadto zapotrzebowanie na takrolimus zmniejsza się o 75 do 99% w przypadku podawania z różnymi inhibitorami proteazy . Stwierdzono, że różne ziołowe suplementy diety oddziałują z takrolimusem i ogólnie zaleca się unikanie ich u biorców przeszczepów . Interakcje te występują niemal natychmiast po rozpoczęciu interakcji z czynnikiem, ponieważ hamowanie może nastąpić natychmiast po dotarciu środka do enzymu. W przypadku stosowania środka indukującego enzymy początek i długość indukcji mogą się różnić w zależności od dni lub tygodni, ponieważ czynniki te zależą od okresu półtrwania zarówno leku, jak i enzymu CYP . W raporcie 2 pacjentów po przeszczepieniu serca wykazano zmienność stężeń takrolimusu przez okres do 10 dni po odstawieniu fenytoiny . Inne badania wykazały, że aktywność kataboliczna enzymów CYP może być zmniejszona podczas infekcji, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku . Sugeruje to, że podwyższone stężenie takrolimusu u naszych pacjentów mogło być również częściowo spowodowane ostrą infekcją.

objawy ostrej toksyczności takrolimusu są bardzo zróżnicowane, od braku objawów klinicznych po ciężką niewydolność nerek lub neurotoksyczność. Najczęściej objawy są łagodne i obejmują nudności, ból głowy, łagodne drżenia rąk, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia elektrolitowe i łagodny wzrost SCr . Nie ma zaleceń dotyczących leczenia toksycznego dla takrolimusu, ponieważ hemodializa i wymiana osocza są nieskuteczne, a inne metody, takie jak płukanie żołądka i węgiel aktywowany, są tylko minimalnie skuteczne i muszą być podawane wcześnie po podaniu . W niektórych doniesieniach w ostrym przedawkowaniu stosowano induktory CYP3A4, fenytoinę i fenobarbital w celu zwiększenia klirensu i ułatwienia obniżenia stężenia takrolimusu . Leki te mają również dodatkowe korzyści w zapobieganiu drgawkom, ponieważ toksyczność neurologiczna, w tym drgawki i śpiączka, jest dobrze udokumentowana w przypadku stosowania takrolimusu. Chociaż ryfampicyna jest kolejnym silnym induktorem CYP3A4, o którym wiadomo, że zmniejsza stężenie takrolimusu, zdecydowaliśmy się na stosowanie fenytoiny ze względu na jej właściwości przeciwpadaczkowe .

u naszych pacjentów objawy były ciężkie, ze zwiększeniem SCr od 67 do 630% wartości początkowej i stężeniem potasu większym niż 6 mEq / l (patrz Tabela 1). Ze względu na niepewność w metabolizmie i szybkości klirensu takrolimusu w tych okolicznościach oraz obserwowany ciężki stopień uszkodzenia nerek, zdecydowaliśmy się na podanie fenytoiny naszym czterem pacjentom. Fenytoina została wybrana, ponieważ jest metabolizowana w wątrobie i dobrze tolerowana w typowych dawkach od 300 do 400 mg/dobę, z głównymi działaniami niepożądanymi związanymi z żołądkowo-jelitowymi. Istnieją inne częste działania niepożądane, których nie spodziewaliśmy się napotkać, ponieważ są one zazwyczaj związane z dawką, takie jak działanie uspokajające na ośrodkowy układ nerwowy lub występują podczas długotrwałego leczenia, takie jak rozrost dziąseł. Interakcję tę stosowano terapeutycznie u naszych pacjentów, z udanym zmniejszeniem stężenia takrolimusu do poziomu poniżej 15 ng / mL przy 3 dniach podawania fenytoiny, powrotem czynności nerek do wartości wyjściowej lub zbliżonej do wartości wyjściowej u wszystkich czterech pacjentów i brakiem działań niepożądanych (patrz Tabela 2 i rycina 1).

a) pacjent 1

B) pacjent 2

(C) pacjent 3

(D) pacjent 4

a) pacjent 1
(B) pacjent 2
(c) pacjent 3
(D) pacjent 4

Rysunek 1

średnie stężenie kreatyniny i FK. Dzień 0 oznacza pierwszy dzień podania fenytoiny.

nasza seria etui ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, ponieważ nasze laboratorium nie podaje specyficznych stężeń takrolimusu większych niż 30 ng/mL, rzeczywiste maksymalne stężenie takrolimusu nie było dostępne, co utrudnia ocenę stężeń seryjnych i opisanie szybkości eliminacji. Ponadto, nasza seria przypadków nie obejmowała grupy porównawczej, którą można wykorzystać do oceny różnicy w eliminacji takrolimusu i faktycznego wpływu fenytoiny na klirens takrolimusu. Należy podkreślić, że stosowano fenytoinę doustną, a nie fenytoinę podawaną dożylnie, ponieważ naszym celem było również indukowanie enzymów CYP3A w przewodzie pokarmowym i wątrobie, co prowadziło do dalszego zwiększenia eliminacji takrolimusu. Dożylnie fenytoina była również związana z większą liczbą działań niepożądanych niż preparat doustny, w szczególności z niedociśnieniem podczas podawania i reakcjami w miejscu wstrzyknięcia.

podsumowując, krótkotrwałe podanie fenytoiny indukującej enzymy ułatwiło odwrócenie zwiększonego stężenia takrolimusu i ciężkiego zaburzenia czynności nerek u czterech biorców przeszczepu narządów. Na podstawie tych wyników fenytoina wydaje się być potencjalnym lekiem w ciężkich przypadkach toksyczności takrolimusu.

konflikt interesów

żaden z autorów nie ma konfliktu interesów ani relacji finansowych do ujawnienia.