leczenie witaminą E dla pacjentów z bezalkoholowym Stłuszczeniowym zapaleniem wątroby
Jhonathan Ferney Vélez M. (1), Gustavo Amador Crespo H. (1), Juan Carlos Restrepo G. MD. Esp, MSc, PhD. (2)
(1) Student medycyny na Wydziale Lekarskim Universidad de Antioquia w Medellín w Kolumbii.
(2) profesor nadzwyczajny w Katedrze Chorób Wewnętrznych i Gastrohepatologii na Universidad de Antioquia oraz hepatolog w szpitalu Pablo Tobón Uribe w Medellín, Kolumbia. [email protected]
Received: 12-02-14 Accepted: 05-11-14
Abstract
bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) charakteryzuje się histologicznie balonem hepatocytów, zapaleniem płatów i stłuszczeniem. Jeśli podejrzewa się tę diagnozę, ważne jest, aby wykluczyć inne przyczyny uszkodzenia wątroby, zwłaszcza nadmierne spożycie alkoholu. Niemniej jednak, do tej pory, biopsja jest jedyną dostępną metodą, aby potwierdzić diagnozę. Witaminę E należy uznać za leczenie pierwszego rzutu w leczeniu tej choroby, ponieważ kilka badań klinicznych wykazało, że dawka 800 UI/dobę poprawia histologię osób dorosłych bez cukrzycy cierpiących na NASH, nawet jeśli nie ma znaczącego wpływu na zwłóknienie. Wyniki te zostały potwierdzone biopsjami. Pomimo udowodnionych korzyści ze stosowania tego leku, ważne jest, aby mieć świadomość, że jego stosowanie nie może zastąpić zmian w diecie i ćwiczeniach, ale raczej powinno być postrzegane jako uzupełnienie tych środków.
słowa kluczowe
bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, witamina E, stres oksydacyjny.
wprowadzenie
NASH charakteryzuje się histologicznie balonem hepatocytów, zapaleniem płatów i stłuszczeniem (1, 2). Obecnie Nasha można zdiagnozować tylko poprzez biopsję wątroby, która jest złotym standardem diagnostycznym. Dostarcza również informacji dotyczących obecności i stopnia zapalenia, martwicy i zwłóknienia, które są ważne dla ustalenia rokowania pacjenta (2-5). Różnice między Nashem a alkoholowym stłuszczeniem są mikroskopijnie małe, co utrudnia ich histologiczne rozróżnienie. Z tego powodu ważne jest, aby uzyskać od pacjenta informacje na temat jego nawyków picia (4).
NASH jest częścią znacznie szerszej jednostki zwanej NAFLD (bezalkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby), która obejmuje wczesne stadia stłuszczenia wątroby: stłuszczenie bez zapalenia i stłuszczenie z łagodnym zapaleniem. Ostatecznie NAFLD rozwija się w charakterystyczny stan zapalny Nasha, który przechodzi w zwłóknienie i ostatecznie marskość wątroby (1, 2, 5). Nie jest jeszcze całkowicie jasne, że osoby przechodzą od prostego stłuszczenia do stanu zapalnego. Interakcje między podatnością genetyczną, zaburzeniami metabolicznymi i stresem oksydacyjnym są najważniejszymi czynnikami (6, 7).
NAFLD jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą wątroby na świecie (2, 4, 6). Szacuje się, że częstość występowania NAFLD wynosi od 20% do 30%, a częstość występowania Nasha wynosi od 2% do 3% w ogólnej populacji świata zachodniego (8).
ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające witamina E została zalecana w aktualnych amerykańskich wytycznych dotyczących leczenia Nasha. „Witamina E (α-tokoferol) podawana w dawce dobowej 800 J. M. / dobę poprawia histologię wątroby u osób dorosłych bez cukrzycy z potwierdzonym biopsją Nashem” nie zmniejsza to znaczenia interwencji w styl życia i dietę pacjentów jako część podstawowego leczenia pacjentów z Nashem (9, 10). W tym artykule dokonujemy przeglądu patofizjologii Nasha ze szczególnym uwzględnieniem roli witaminy E w leczeniu pacjentów z tą chorobą.
patofizjologia
chociaż patogeneza Nasha nie jest jeszcze całkowicie jasna, najlepiej przyjętą hipotezą zaproponowaną do tej pory, aby wyjaśnić wydarzenia prowadzące do stłuszczenia, a następnie stłuszczenia wątroby, jest teoria „dwóch uderzeń”. Pierwszym trafieniem na początku tej choroby jest przeciążenie tłuszczem (11, 12). Siedzący tryb życia, czynniki genetyczne i zwiększone spożycie kalorii sprawia, że osoby są bardziej podatne na rozwój insulinooporności i hiperinsulinemii, co prowadzi do zwiększenia syntezy lipidów w wątrobie i uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Jeśli wątroba jest utrzymywana w tym stanie, staje się niezdolna do metabolizowania wszystkich kwasów tłuszczowych, które produkuje i które są usuwane z krążenia. Stan ten ostatecznie prowadzi do drugiego trafienia, którym jest stłuszczenie wątroby i stres oksydacyjny (4, 5, 13).
stres oksydacyjny to nierównowaga faworyzująca prooksydanty w stosunku do przeciwutleniaczy (3). Podczas stłuszczenia wątroby hepatocyty wchodzą w stan hipermetaboliczny, który prowadzi do zwiększonej produkcji wolnych rodników w organelach komórkowych (13). Zwiększenie ilości reaktywnych form tlenu (ROS) w hepatocytach prowadzi do peroksydacji lipidów, która jest reakcją, która zapewnia ciągłe dostarczanie dodatkowych wolnych rodników o potencjalnie niszczących skutkach (14, 15).
jednym z przeciwutleniaczy jest witamina E (tokoferol), która reaguje z nadtlenkami lipidowymi w celu zmniejszenia ich w kierunku kwasów tłuszczowych. Tworzą one stosunkowo stabilny Rodnik tokoferoxyl, który utrzymuje się wystarczająco długo, aby przejść z powrotem do tokoferolu w drodze reakcji z witaminą C na powierzchni komórki (12). Ze względu na tę cechę witamina E została rozważona do stosowania w leczeniu pacjentów z Nashem (13, 16).
objawy i diagnoza
NAFLD jest powszechnym zespołem, który waha się od stłuszczenia prostego do stłuszczenia wątroby (NASH) z późniejszym zwłóknieniem i marskością wątroby (5). Chociaż w momencie rozpoznania większość pacjentów jest bezobjawowa, niektórzy pacjenci, zwłaszcza dzieci, mogą skarżyć się na zmęczenie i dyskomfort. Dyskomfort w prawym górnym kwadrancie brzucha, podejrzenie ze względu na zwiększony poziom aminotransferaz i USG jamy brzusznej z jasną chorobą wątroby są objawami tej choroby. Otyłość, cukrzyca i dyslipidemia powinny być również brane pod uwagę podczas oceny warunków, które mogą być związane z NAFLD i NASH (5, 17).
podczas oceny diagnostycznej należy wykluczyć inne najczęstsze przyczyny chorób wątroby, ale ostatecznie biopsja wątroby jest jedyną dostępną metodą potwierdzającą diagnozę. Ważne jest również określenie rokowania pacjenta (Tabela 1) (3, 4). Pomimo dużej wartości klinicznej biopsja jest kosztowna i prowadzi do niewielkiego wzrostu zachorowalności, a w rzadkich przypadkach prowadzi do śmiertelności. Narzędzie to należy rozważyć tylko u pacjentów, u których podejrzewa się obecność bezalkoholowego stłuszczenia wątroby, którzy są narażeni na wysokie ryzyko stłuszczenia wątroby i zaawansowanego zwłóknienia (otyłość, cukrzyca typu II, dyslipidemia i zespół metaboliczny) oraz w przypadkach niepewnej diagnozy (3, 9).
rola witaminy E w leczeniu bezalkoholowego STŁUSZCZONEGO zapalenia wątroby
obecnie nie ma skutecznego leczenia Nasha. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę ważną rolę witaminy E jako czynnika przeciwutleniającego, przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu wykazania jej korzyści w klinicznej i histopatologicznej ewolucji tej choroby (Tabela 2).
wśród nich jest badanie PIVENS (pioglitazon w porównaniu z witaminą E w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów bez cukrzycy z bezalkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby). Było to wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, w którym poprawę histologiczną oceniano u 247 pacjentów bez cukrzycy i bez marskości wątroby, którzy mieli NASH. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon w dawce dobowej (80 pacjentów), witaminę E (84 pacjentów) lub placebo (83 pacjentów) przez dziewięćdziesiąt sześć tygodni (18). Dawka dobowa wynosiła 30 mg pioglitazonu i 800 J. M. witaminy E. badanie to wykazało poprawę u 43% pacjentów otrzymujących witaminę E (P = 0,001) w porównaniu z 34% pacjentów otrzymujących pioglitazon (P = 0,04) i U 19% pacjentów przyjmujących placebo. Różnica w stopniach poprawy pomiędzy pioglitazonem a placebo nie była statystycznie istotna, podczas gdy różnica pomiędzy stopniami poprawy witaminy E a placebo była. Niemniej jednak, oba leki były związane z poprawą poziomu aminotransferazy, zmniejszeniem stłuszczenia i zapaleniem płatów, ale żaden z nich nie powodował poprawy zwłóknienia. To samo badanie wykazało, że po leczeniu witaminą E został zawieszony poziom aminotransferazy wzrosła wskazując, że nieokreślone podawanie leczenia może być konieczne. Ponadto nie stwierdzono istotnych różnic między szkodliwym działaniem witaminy E a szkodliwym działaniem placebo (19).
ponowna ocena badania PIVENSA przez Hoofnagle et al. skoncentrowano się na odpowiedzi na aktywność AlAT w surowicy u pacjentów otrzymujących witaminę E lub placebo oraz na Związku tej odpowiedzi z początkowymi zmianami klinicznymi, histologicznymi i interakcjami ze zmianami masy ciała. Stwierdzono, że zmiany aktywności AlAT występowały częściej u osób otrzymujących witaminę E (48%) niż u osób przyjmujących placebo (16%; p <0,001). W grupie otrzymującej witaminę E, odpowiedź na aktywność AlAT była związana ze zmniejszoną aktywnością bezalkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), ale nie stwierdzono poprawy w zwłóknieniu po zakończeniu leczenia po 96 tygodniach. Aktywność AlAT zwiększyła się w grupie witaminy E po zakończeniu podawania, ale nie zwiększyła się w grupie placebo po zakończeniu podawania. W 120. tygodniu w obu leczonych grupach aktywność AlAT była prawie identyczna. Wyniki te są podobne do wyników przedstawionych w pełnej kohorcie głównej publikacji badania PIVENS. Co więcej, Wyniki wykazały, że utrata masy ciała (2 kg lub więcej) jest również związana z odpowiedzią alat, z poprawą NAFLD (<0,001) i poprawioną zwłóknieniem (p <0,02), ale witamina E miała większy wpływ na NAFLD niezależnie od zmian masy ciała. Na koniec należy zauważyć, że wpływ witaminy E i utraty wagi na odpowiedź AlAT i histologię są niezależne, co oznacza, że nawet ci pacjenci, którzy tracą wagę, skorzystaliby z terapii witaminą E (20).
badanie tonik (leczenie bezalkoholowej stłuszczenia wątroby u dzieci) było kolejnym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem. W badaniu wzięło udział 173 pacjentów w wieku od ośmiu do siedemnastu lat. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej witaminę E (58 pacjentów), metforminę (57 pacjentów) lub placebo (58 pacjentów) przez 96 tygodni. Dawki wynosiły 400 J. M. dwa razy na dobę dla witaminy E i 500 mg dwa razy na dobę dla metforminy (21). Żaden z leków nie był lepszy od leków zastępczych pod względem uzyskania trwałego zmniejszenia początkowego stężenia alat o co najmniej 50% lub utrzymującego się stężenia alat o 40 J./L lub mniej. Pomiary były wykonywane co 12 tygodni od 48. do 96. tygodnia. Badanie to wykazało również, że ustąpienie Nasha było znacząco wyższe w grupie pacjentów leczonych witaminą E niż w grupie placebo. Wynik ten przypisywano znaczącemu zmniejszeniu balonowania wątrobowokomórkowego, które stwierdzono u pacjentów leczonych witaminą E. Jest to podobne do wyników PIVENSA, chociaż w badaniu tonicznym nie oceniano zmniejszenia balonowania wątrobowokomórkowego jako pierwotnego wyniku z powodu różnic histopatologicznych między NALFD u pacjentów pediatrycznych i dorosłych. Badanie tonik nie wykazało poprawy w zwłóknieniu (22).
przed tymi dwoma dużymi badaniami były inne mniejsze badania, w których wyniki wykazywały znaczne różnice w ocenianych wynikach pierwotnych. Oprócz znacznie mniejszych populacji badania te miały krótszy czas monitorowania, a niektóre z nich nie były kontrolowane w grupach placebo.
a 2007 study by Yakaryilmaz et al. zbadano wpływ witaminy E na dziewięciu pacjentów, u których diagnoza Nasha została potwierdzona biopsją. W badaniu oceniano wpływ witaminy E na receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPARG) i na oporność na insulinę. Pacjenci otrzymywali 800 mg witaminy E na dobę przez 24 tygodnie. Przed rozpoczęciem leczenia wątroby pacjentów oceniano biochemicznie i histologicznie. Oceny te powtórzono po zakończeniu leczenia. Pod koniec 24 tygodni stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie aktywności AspAT, AlAT i stłuszczenia, ale nie stwierdzono zmian histologicznych w poziomie stanu zapalnego i zwłóknienia. U żadnego pacjenta nie wystąpiły działania niepożądane w tej dawce witaminy E (23).
(2004) przeprowadził badanie na grupie 28 dzieci z zaburzeniami czynności wątroby związanymi z otyłością. Pacjentów podzielono na dwie grupy. Średni wiek grupy pierwszej wynosił 9,88 (+/- 3,97) lat, a grupy drugiej 10,7 (+/- 3,45). Pacjentów oceniano w celu ustalenia, czy stwierdzono korzystny wpływ leczenia witaminą E na zmniejszenie masy ciała, aktywność aminotransferaz i stłuszczenie mierzone za pomocą ultradźwięków. U wszystkich dzieci włączonych do tego badania stwierdzono przewlekłą hipertransaminazemię (poziom AspAT lub alat 1,5 razy powyżej wartości prawidłowej przez ponad 6 miesięcy)oraz objawy stłuszczenia w badaniu ultrasonograficznym. Badanie było prowadzone metodą pojedynczej ślepej próby, w której pacjenci byli randomizowani do jednej z dwóch grup: grupy 1 (placebo + dieta) i grupy 2 (witamina E + dieta). Później każdą grupę podzielono w zależności od zgodności pacjenta z leczeniem. Grupa 1 została podzielona na podgrupę 1A dla tych, którzy przestrzegali diety i podgrupę 1B dla tych, którzy nie przestrzegali diety. Grupa 2 została podzielona na podgrupę 2A dla osób, które stosowały terapię witaminą E i podgrupę 2b dla osób, które nie stosowały terapii witaminą E. Podgrupa 2A została następnie podzielona na podgrupę 2A1 dla osób, które nie przestrzegały diety i podgrupę 2A2 dla osób, które przestrzegały diety. W badaniu stwierdzono, że dawka 400 mg/dobę witaminy E powodowała znaczne zmniejszenie wartości alat u pacjentów z podgrupy 2A, którzy zbliżali się do normalizacji niezależnie od jakichkolwiek zmian masy ciała. Z drugiej strony u tych pacjentów, którzy osiągnęli wysoki poziom witaminy E w surowicy, a także schudli, uzyskano normalizację AlAT i remisję stłuszczenia. Ponadto porównanie podgrupy 1a, która stosowała wyłącznie dietę, i podgrupy 2A1, która stosowała wyłącznie witaminę E, wykazało, że w obu grupach pacjentów po dwóch miesiącach monitorowania stwierdzono zmniejszenie aktywności AlAT, ale w podgrupie 1a (stosowała wyłącznie dietę) stwierdzono większe zmniejszenie niż w podgrupie 2A1 (stosowała wyłącznie witaminę E) po pięciu miesiącach monitorowania. Wszystkie objawy stłuszczenia zniknęły z obrazów ultrasonograficznych w podgrupie 2A2 grupy, która straciła na wadze podczas leczenia 400 mg witaminy E. Wyniki te podkreślają znaczenie promowania zdrowego odżywiania jako jednej z głównych interwencji terapeutycznych u pacjentów z Nashem, ale musimy również zauważyć, że wielu pacjentów nie przestrzega reżimów żywieniowych, co prowadzi do niepowodzenia interwencji. Podkreśla to znaczenie stosowania przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, jako dobrej alternatywnej terapii dla tych pacjentów (24).
badanie pilotażowe przeprowadzone przez Kugelmas, et al. (2003) oceniał wpływ etapu 1 diety American Heart Association w połączeniu ze zwiększonym wysiłkiem aerobowym z codziennym podawaniem witaminy E i bez podawania jej na profile cytokin (TNF alfa, IL-8, IL -6) i poziom enzymów wątrobowych u 16 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z potwierdzoną biopsją Nasha. Było to badanie z pojedynczą ślepą próbą, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 800 J.M. witaminy E na dobę. Pacjenci, którzy nie otrzymywali witaminy E, otrzymywali placebo. Badanie przeprowadzono w okresie 12 tygodni. Wartości cytokin nie zmniejszyły się znacząco przy utracie masy ciała z podaniem lub bez podania witaminy E w trakcie badania. Zmiany w stylu życia były związane z poprawą aktywności enzymów wątrobowych i cholesterolu w osoczu u pacjentów z Nashem, podczas gdy dawkowanie witaminy E stosowane w tym badaniu nie wykazało dodatkowych korzyści. Wynik ten może wynikać z małej wielkości próbki, krótkiego czasu obserwacji lub dawki stosowanej witaminy E (25, 26).
w opublikowanym w listopadzie 2013 r. przeglądzie na temat obecnie dostępnych możliwości leczenia pacjentów z Nashem uznano obecne zalecenie dotyczące stosowania witaminy E jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z Nashem potwierdzonym biopsją, którzy nie mają marskości wątroby i nie mają cukrzycy, ale również podkreślono fakt, że terapia ta wykazała znaczące korzyści tylko u mniej niż połowy pacjentów. Z tego powodu w przeglądzie stwierdzono, że przyszłe strategie leczenia powinny opierać się na patogennych szlakach chorobowych, jeśli kiedykolwiek zostanie opracowane skuteczne leczenie pacjentów z Nashem (27).
przeprowadzono metaanalizę w celu oceny wpływu witaminy E na zmniejszenie aktywności aminotransferaz u pacjentów z NAFLD, NASH i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (CHC). Cztery badania, na które patrzyli, obejmowały pacjentów z Nashem, którzy otrzymywali suplementy witaminy E. Badania obejmowały badania TONIC i PIVENS. Okazało się, że witamina E może zoptymalizować poziom AspAT i AlAT u tych pacjentów. Należy jednak zauważyć, że ta metaanaliza była ograniczona przez niezdolność do wykluczenia niezdolności do wykluczenia skutków interwencji obejmujących zmiany stylu życia, ćwiczenia fizyczne i stosowanie innych przeciwutleniaczy oraz niezdolność do wykluczenia skutków innych czynników ryzyka przewlekłych chorób wątroby, takich jak spożywanie alkoholu i narkotyków, a ponadto należy wziąć pod uwagę heterogeniczność badań, ponieważ ogranicza ogólną analizę, a także ma mniejszą swoistość dla poziomów aminotransferazy niż biopsje wykonane w czasie diagnozowania i oceny choroby wątroby (28).
chociaż wśród głównych badań oceniających wpływ stosowania witaminy E u pacjentów z Nashem nie znaleźliśmy statystycznie istotnych różnic w stosowaniu placebo i innych opcji terapeutycznych w krótkim okresie, istnieje obawa o możliwe niekorzystne skutki długotrwałego stosowania witaminy E.
systematyczny przegląd dziewięciu randomizowanych badań obejmował nowe randomizowane badania kontrolowane placebo w celu oceny wpływu witaminy E przez okres co najmniej jednego roku na ogólną częstość występowania wypadków mózgowo-naczyniowych, jak również podtypów wypadków mózgowo-naczyniowych. Stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (RR = 1,22, 95% CI: 1,0 do 1,48, p = 0,045). Ze względu na wyniki uzyskane z ich przeglądu, naukowcy zalecają unikanie masowego stosowania witaminy E ze względu na poważne konsekwencje udarów krwotocznych w chorobowości i śmiertelności (29).
w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które obejmowało 35 533 pacjentów obserwowanych przez co najmniej siedem lat, badano ryzyko witaminy E związane z rakiem gruczołu krokowego. Porównano grupę placebo z grupą otrzymującą witaminę E w dawce dobowej 400 J.M. Stwierdzono znaczny wzrost ryzyka raka gruczołu krokowego u osób przyjmujących witaminę E (HR 1,17; 99% CI, 1,004-1,360; p = 0,008). Bezwzględny wzrost ryzyka wyniósł 1,6 na 1000 osobolat (30).
w innej metaanalizie oceniono zależność dawki od odpowiedzi suplementacji witaminą E i całkowitą śmiertelność u dorosłych. Wykazano, że pacjenci otrzymujący duże dawki witaminy E (większe lub równe 400 J.M./dobę) wykazywali zwiększoną śmiertelność ze wszystkich przyczyn. Ta metaanaliza ograniczyła swoje poszukiwania do randomizowanych, kontrolowanych badań, w których próbki pacjentów składały się z osób dorosłych, które otrzymywały witaminę E samą lub w połączeniu z innymi witaminami lub minerałami i które wykluczały kobiety w ciąży i które miały co najmniej 1 rok leczenia i monitorowania. Wyniki przedstawione w metaanalizie powinny być rozważane z ostrożnością, ponieważ kilka badań ma małe rozmiary próbek i zostało przeprowadzonych wśród pacjentów z kilkoma chorobami przewlekłymi. Ogranicza to zdolność badania do uogólniania wyników dla zdrowej populacji dorosłych (31).
wniosek
chociaż obecnie nie ma skutecznej terapii lekowej u pacjentów z Nashem, dowody przedstawione w badaniu PIVENS sugerują, że właściwe podawanie witaminy E poprawia histologię wątroby u dorosłych pacjentów bez marskości wątroby z Nashem, którzy nie mają cukrzycy. Niemniej jednak, zanim zalecenie to może zostać rozszerzone na pacjentów z cukrzycą lub pacjentów z marskością wątroby Nasha, konieczne są dalsze badania. Badania przeprowadzone na pediatrycznych pacjentach z Nashem nie znalazły wystarczających dowodów na poparcie stosowania witaminy E. oprócz podawania witaminy E wykazano, że utrata masy ciała zmniejsza stłuszczenie i zapalenie wątroby. U wszystkich pacjentów zaleca się zmniejszenie masy ciała poprzez niskokaloryczną dietę w połączeniu ze zwiększoną aktywnością fizyczną. Jeśli chodzi o działania niepożądane, nie znaleźliśmy statystycznie istotnych różnic w krótkotrwałym stosowaniu witaminy E z placebo i innymi opcjami leczenia. Mimo to, masowe stosowanie witaminy E nie jest zalecane przez długi czas, ponieważ istnieją dowody sugerujące zwiększone ryzyko raka prostaty, udaru krwotocznego i śmierci ze wszystkich przyczyn.
1. Abbas AK, Fausto N. Hígado, vesícula biliar y vías biliares. En: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patología funcional y estructural. 8va Ed. Barcelona: Elsevier; 2012. S. 645-687.
2. Brunt E, Neuschwander-Tetri B, Burt AD. Stłuszczenie wątroby: alkoholowe i bezalkoholowe. PL: Burt AD, Ferrell, L Portmann BC. Patologia wątroby macsweena. VI edycja. UK: Elservier; 2012. S. 293-359.
3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Przegląd możliwości leczenia bezalkoholowej stłuszczenia wątroby. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72.
4. Koek GH, LIEDORP PR, Bast A. Rola stresu oksydacyjnego w bezalkoholowym stłuszczonym zapaleniu wątroby. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305.
5. Cortez-Pinto H, Ermelinda Camilo M. Bezalkoholowe stłuszczenie wątroby / bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NAFLD/Nash): diagnoza i przebieg kliniczny. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2004; 18(6): 1089-104.
6. Mishra a, Younossi ZM. Epidemiologia i historia naturalna bezalkoholowej stłuszczenia wątroby. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2 (2): 135-44.
7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Rola stresu oksydacyjnego w patogenezie bezalkoholowego stłuszczonego zapalenia wątroby. Free Radic Biol Med 2012; 52(1): 59-69.
8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Nieinwazyjne rozpoznanie bezalkoholowej stłuszczenia wątroby. Krytyczna ocena. Journal of Hepatology 2013; 58 (5): 1007-19.
9. Chalasani N, et al. Diagnostyka i leczenie bezalkoholowych Stłuszczeniowych chorób wątroby: wytyczne praktyki przez American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology i American Gastroenterology Association. Hepatologia 2012; 55.
10. Mazzella N, Ricciardi LR, Mazzotti a, Marchesini G. Rola leków w leczeniu pacjentów z NAFLD. Clin Liver Dis 2014; 18: 73-89.
11. Chunga MY, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Suplementacja α – i γ-tokoferolem w diecie łagodzi wywołany lipopolisacharydami stres oksydacyjny i reakcje zapalne w otyłym mysim modelu bezalkoholowego stłuszczonego zapalenia wątroby. Journal of Nutritional Biochemistry 2010; 21: 1200-1206.
12. Dzień CP, James z. Steatohepatis: opowieść o dwóch „hitach”? Gastroenterology 1998; 114: 842-4.
13. Harper HA, Murray RK, Rodwell VW, Bender DA. Bioquímica ilustrada, 28 ed. México: McGraw-Hill Interamericana; 2010. S. 484-485.
14. Neuschwander-Tetri BA. Lipotoksyczność wątrobowa a patogeneza bezalkoholowego stłuszczonego zapalenia wątroby: główna rola nietriglicerydowych metabolitów kwasów tłuszczowych. Hepatologia 2010; 52(2): 774-88.
15. Le T, Loomba R. leczenie bezalkoholowej stłuszczenia wątroby i Stłuszczonego zapalenia wątroby. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2: 156-173.
16. Verdam FJ, Dallinga JW, Driessen, de Jonge C, Moonen E, van Berkel J, Luijk J, Bouvy ND, Buurman AW, Rensen SS, Greve JW. Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby: nieinwazyjne rozpoznanie poprzez analizę wydychanego oddechu.
17. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V, et al. Rola jasnego wzoru ECHA wątroby na badaniu ultrasonograficznym B-mod w diagnostyce stłuszczenia wątroby. Dig Liver Dis 2006; 38: 485-9.
18. Sanyal AJ, et al. Pioglitazon w porównaniu z witaminą E w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów bez cukrzycy z bezalkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby: projekt badania PIVENS. Contemp Clin Trials 2009; 30 (1): 88-96.
19. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough a, Diehl AM, Bas NM, et al. Pioglitazon, witamina E lub placebo w przypadku bezalkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. N Engl J Med 2010; 362 (18): 1675-85.
20. Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R, et al. Witamina E i zmiany poziomu aminotransferazy alaninowej w surowicy u pacjentów z bezalkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(2):134-43.
21. Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann ao, Murray KF, Abrams SH, et al. Leczenie bezalkoholowej stłuszczenia wątroby u dzieci: tonik projekt próby. Contemp Clin Trials 2010; 31 (1): 62-70.
22. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Działanie witaminy e lub metforminy w leczeniu bezalkoholowej stłuszczenia wątroby u dzieci i młodzieży: randomizowane, kontrolowane badanie tonik. JAMA 2011; 305(16): 1659-68.
23. Yakaryilmaz F, Guliter S, Savas B, Erdem O, Ersoy R, Erden E, et al. Wpływ leczenia witaminą E na ekspresję receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów i insulinooporność u pacjentów z bezalkoholowym stłuszczonym zapaleniem wątroby: wyniki badania pilotażowego. Intern Med J 2007; 37(4): 229-35.
24. Vajro P, Mandato C, Franzese a, Ciccimarra E, Lucariello S, Savoia m, et al. Leczenie witaminą E w chorobach wątroby związanych z otyłością u dzieci: badanie randomizowane. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38(1): 48-55
25. Papastergiou V, et al. Dziewięć modeli punktacji krótkoterminowej śmiertelności w alkoholowym zapaleniu wątroby: krzyżowa Walidacja w potwierdzonej biopsją kohorcie. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721-732.
26. Kugelmas m, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology 2003; 38 (2): 413-9.
27. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. przegląd systematyczny z metaanalizą: bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby-przypadek indywidualnego leczenia opartego na chorobotwórczych celach. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14.
28. Ji HF, et al. Wpływ suplementacji witaminy E na poziom aminotransferazy u pacjentów z NAFLD, NASH i CHC: wyniki metaanalizy. Odżywianie 2014; 1-6.
29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. wpływ witaminy E na podtypy udaru mózgu: meta-analiza randomizowanych kontrolowanych badań. BMJ 2010; 341.
30. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Witamina e a ryzyko raka prostaty: próba profilaktyki raka selenu i witaminy e (select). JAMA 2011; 306(14): 1549-56.
31. Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analiza: suplementacja witaminą E w wysokich dawkach może zwiększać śmiertelność z wszystkich przyczyn. Ann Intern Med 2005; 142(1): 37-46.
