chociaż różnorodne strategie—od ograniczenia kalorii po manipulacje genetyczne—okazały się przedłużać żywotność organizmów modelowych w laboratorium, zwierzęta te niekoniecznie cieszą się dłuższymi okresami zdrowia. (Patrz ” Ilość czy jakość?”) W końcu naukowcy badający starzenie się muszą dowiedzieć się nie tylko, jak przedłużyć życie, ale także jak zapobiegać chorobom związanym z wiekiem i upadkowi fizycznemu.
„celem byłoby zwiększenie długości życia, a nie Zdrowia” – mówi Rossi. „Nie ma nic zabawnego w życiu, aby być naprawdę starym, jeśli twoje zdrowie zmniejsza się do tego stopnia, że nie jest już zabawnie żyć.”
kontrola uszkodzeń
gdy DNA się replikuje, maszyny komórkowe zaangażowane w ten proces popełniają błędy, prowadząc do zmian w sekwencji DNA. Mutageny, takie jak reaktywne formy tlenu (ROS) lub promieniowanie UV, mogą również uszkodzić DNA. W większości przypadków mechanizmy naprawy DNA naprawiają uszkodzenia, ale błędy prześlizgują się i kumulują w miarę starzenia się organizmu. Starzenie się było również związane z pogorszeniem maszyn do naprawy DNA, dzięki czemu trwałe błędy stają się bardziej powszechne w starszych organizmach.
© Tami TOLPAOnce DNA stało się zbyt uszkodzone, komórki zabijają się lub wchodzą w stan niereplikacyjny, proces zwany starzeniem. Utrata komórek może prowadzić do zaniku i dysfunkcji tkanek. Starzejące się komórki, choć w dużej mierze uśpione, mogą przyspieszyć proces starzenia poprzez wydzielanie cytokin zapalnych uważanych za przyczyniające się do miażdżycy i innych chorób związanych ze starzeniem się. Dodatkowo, białka rusztowania DNA, które zazwyczaj pomagają stabilizować Genom, wykazują zmiany wraz z wiekiem, przyczyniając się do upośledzonego podziału komórek, zwiększonego starzenia i innych procesów związanych ze starzeniem się.
chociaż nie jest jasne, w jaki sposób uszkodzenie DNA przyczynia się do starzenia się, pewne jest, że uszkodzenia i mutacje przyczyniają się do raka, mówi Jan Vijg, genetyk w Albert Einstein College Of Medicine w Nowym Jorku. „Istnieje ten wykładniczy wzrost ryzyka raka podczas starzenia się, więc nie jest to wcale mało prawdopodobne . . . to nagromadzenie uszkodzeń genomu jest tutaj naprawdę głównym czynnikiem”, mówi.
choroby przedwczesnego starzenia się u ludzi wskazują również na rolę mechanizmów naprawy i stabilizacji DNA w procesie starzenia. Na przykład ludzie z zespołem Hutchinsona-Gilforda progeria mają mutacje w genie kodującym białka rusztowania zwane laminami jądrowymi i cierpią z powodu wypadania włosów, starzejącego się wyglądu, pogorszenia widzenia i miażdżycy tętnic jako Dzieci. W innym przykładzie pacjenci z zespołem Wernera, którzy rozwijają objawy Zaawansowanego starzenia się jako nastolatkowie, mają mutacje w genie biorącym udział w naprawie DNA. (Patrz ” odżywianie starzejącego się mózgu.”)
starzenie się było związane z pogorszeniem maszyn do naprawy DNA, dzięki czemu trwałe błędy stały się bardziej powszechne w starszych organizmach.
ale jak uszkodzenie DNA prowadzi do starzenia się u normalnych dorosłych pozostaje kwestią otwartą. „Mamy piękne metody sekwencjonowania nowej generacji i możemy sekwencjonować DNA, które izolujemy z tkanki. Ale to nie pomoże nam wiele, ponieważ mutacje są losowe i będą się różnić w zależności od komórki”, mówi Vijg, który próbuje teraz zrozumieć, w jaki sposób takie mozaiki komórek współpracują ze sobą, aby powodować starzenie. – Kate Yandell
zmiany epigenetyczne
we wczesnych latach 90. Jean-Pierre Issa, wówczas na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, badał zmiany w metylacji DNA w komórkach raka jelita grubego, kiedy zauważył, że znaki epigenetyczne przesuwają się w czasie-nie tylko w komórkach nowotworowych—ale także, w mniejszym stopniu, w różnych zdrowych komórkach. Rzeczywiście, mapowanie metylacji DNA w ludzkich komórkach wykazało, że niektóre obszary genomu stają się hipermetylowane z wiekiem, podczas gdy inne wykazują zmniejszoną metylację. Wykazano również, że modyfikacje histonów, inny rodzaj znaku epigenetycznego, zmieniają się wraz z wiekiem w niektórych tkankach ludzkich.
© TAMI Tołpatie te zmiany zachodzą poprzez błędy podczas procesów replikacji lub naprawy uszkodzeń DNA. Podczas replikacji metylacja DNA i modyfikacje histonów nie zawsze są doskonale odtworzone. Gdy DNA jest uszkodzone, białka naprawcze muszą często usuwać znaki epigenetyczne, aby uzyskać dostęp do uszkodzonego materiału genetycznego i naprawić go. Znaki epigenetyczne można następnie pominąć lub zastąpić nieprawidłowo.
teraz pytanie brzmi, czy te zmiany epigenetyczne wpływają na starzenie się. „Czy jest to epifenomenon, który dzieje się tylko dlatego, że się starzejemy, czy jest to rzeczywiście powodujące objawy lub choroby starzenia się i ograniczające długość życia?”mówi Issa, który obecnie studiuje epigenetykę raka i starzenia się na Uniwersytecie Temple w Filadelfii w Pensylwanii.
wiadomo, że zmiany epigenetyczne przyczyniają się do raka i istnieją intrygujące dowody z modeli zwierzęcych, że zmiany w modyfikacjach histonów wpływają na starzenie. Na przykład hamowanie enzymu demetylazy histonowej wydłuża żywotność Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), podczas gdy zmiany w białkach uczestniczących w metylowaniu histonów prowadzą do dłuższych much (PNAS, 107:169-74, 2010) i robaków (Nature, 466:383-87, 2010). Podobnie zmiana acetylacji może wpływać na żywotność drożdży. (Patrz „Weiwei Dang: Epigenetics in Aging.”) Issa obecnie poszukuje leków, które mogą modulować metylację DNA w raku i ma nadzieję, że pewnego dnia spowolnią proces starzenia.
ale zmiany metylacji DNA z wiekiem nie są jednolite-zauważa. „W niektórych miejscach zyskujemy, a w innych tracimy”, mówi Issa. Po prostu usunięcie lub nadekspresja metylotransferaz będzie niewystarczająca do podsumowania wzorców metylacji młodości. – Kate Yandell
telomere trouble
© tami TOLPAA szczególnie wpływowa forma uszkodzenia DNA występuje w telomerach, powtarzających się sekwencjach, które ograniczają chromosomy i skracają się z wiekiem. Podczas gdy zarodki i komórki macierzyste wyrażają enzym zwany telomerazą, który uzupełnia telomery, większość telomerów komórek kurczy się z każdym podziałem, ze względu na fakt, że polimeraza DNA nie może w pełni replikować końców chromosomów. Jeśli telomery kurczą się zbyt mocno lub są uszkodzone, komórki przechodzą apoptozę lub wchodzą w starzenie.
uszkodzenie telomerów ma wyraźny wpływ na starzenie się. Myszy z krótkimi telomerami mają zmniejszoną długość życia i zmniejszoną funkcję komórek macierzystych i narządów, podczas gdy myszy, których telomeraza jest zwiększana w wieku dorosłym wolniej (EMBO Mol Med, 4:691-704, 2012). U ludzi zmutowana telomeraza jest związana z zaburzeniami związanymi z dysfunkcją narządów i zwiększonym ryzykiem raka (J Clin Invest, 123: 996-1002, 2013).
w ostatnich latach naukowcy wykazali również, że telomery są celami uszkodzeń DNA wywołanych stresem (Nat Comm, 3:708, 2012). „Z powodów, których jeszcze nie rozumiemy, są one bardzo wrażliwe na stres zewnętrzny, bardziej niż reszta genomu”, mówi João Passos, badacz z Newcastle University ’ s Institute for Aging w Wielkiej Brytanii.
po uszkodzeniu telomerów są one trudne do naprawy. Chronią chromosomy przed fuzją ze sobą poprzez rekrutację kompleksów białkowych zwanych shelterins, które zapobiegają nadgorliwym białkom naprawiającym DNA z mylenia luźnych końców z przerwami dwuniciowymi. Może to również uniemożliwić białkom naprawczym dostęp do legalnych uszkodzeń DNA, co prowadzi do śmierci komórki lub starzenia się.
telomery mogą być szczególnie podatne na uszkodzenia DNA w celu ochrony organizmu przed rakiem, sugeruje Passos. Ponieważ są nieproporcjonalnie uszkodzone przez stresory i ponieważ uszkodzenia telomerów tak często prowadzą do starzenia, mogą być jak kanarki w kopalniach węgla, ostrzegając komórki o obecności czynników rakotwórczych. Telomery mogą być w rzeczywistości czujnikami uszkodzenia DNA, które hamują proliferację komórek w czasach stresu, mówi Passos. Jest to miecz obosieczny, ponieważ starzenie zmniejsza ryzyko raka, ale również prowadzi do objawów starzenia. – Kate Yandell
w fałdach
życie zależy od prawidłowej funkcji białka. Prawidłowa funkcja białka polega na prawidłowym zwijaniu białka. Zniekształcone białka są często bezużyteczne i mogą zlepiać się razem z innymi źle złożonymi białkami wewnątrz komórek. Nie jest jeszcze jasne, czy niewłaściwe składanie białek prowadzi do starzenia się, ale wydaje się, że jest to prawie nieunikniona rzeczywistość fizjologiczna, która oba zbiegają się ze sobą. Aby dodać obrazę do obrażeń, postępujący wiek powoduje również spadek cząsteczkowych białek opiekuńczych, które pomagają w procesie składania i ścieżek ochronnych, które normalnie pomagają usunąć źle złożone białka z komórek.
© TAMI Tołpa „wielkim otwartym pytaniem jest, czy nagromadzenie źle złożonych agregatów białkowych jest przyczyną lub konsekwencją procesu starzenia się”, mówi Claudio Soto, neurobiolog z University of Texas Health Science Center w Houston, który bada skutki nieprawidłowo złożonych agregatów białkowych w mózgu. „Hipoteza jest taka, że być może istnieje powszechne nagromadzenie źle złożonych agregatów białkowych wpływających na wszystkie komórki w organizmie, co powoduje postępującą dysfunkcję komórek w organizmie, która prowadzi do starzenia.”
model C. elegans dostarczył kuszące wskazówki, które mogą pomóc odpowiedzieć na pytanie kurczaka lub jajka dotyczące nieprawidłowego fałdowania białka i starzenia się. Biolog molekularny z Northwestern University Richard Morimoto i współpracownicy wykazali, że maszyna proteostazy robaka, która obejmuje molekularne białka opiekuńcze, czynniki transkrypcyjne odpowiedzi na stres i enzymy degradujące białko, zaczyna się rozkładać bardzo wcześnie w trzytygodniowym życiu zwierzęcia (PNAS, 106:14914-19, 2009). „Co ciekawe, dzieje się to bardzo wcześnie w dorosłym życiu”, mówi Morimoto. „Widzisz te zmiany w ciągu kilku dni od stania się DOROSŁYM.”
Soto mówi, że problemy z fałdowaniem białek mogą być kluczowe dla mnogości braków molekularnych, które charakteryzują starzejące się ciało. W końcu normalne składanie się białka jest niezbędne do ekspresji genów, funkcji enzymów i wielu innych kluczowych zdarzeń fizjologicznych. „To może rzeczywiście ujednolicić różne procesy”, mówi.
a jeśli Nieprawidłowe składowanie białka działa jak swoista podpórka w procesie starzenia się, korygowanie go może być sposobem na wyeliminowanie wielu dolegliwości związanych z wiekiem, a nawet samego starzenia się, dodaje Soto. „Dobrą wiadomością jest to, że jeśli tak jest, można sobie wyobrazić naprawdę interweniowanie w tym i opóźnianie procesu starzenia.”- Bob Grant
Organelle Złotowłosej
© TAMI Tołp wolnorynkowa teoria starzenia, opracowana w latach 50., proponuje, że reaktywne formy tlenu (ROS) powodują starzenie się poprzez sianie globalnych uszkodzeń komórek. Jako jedno z głównych źródeł ROS, przypuszcza się, że mitochondria—a w szczególności uszkodzenia ROS tych organelli i ich DNA—również odgrywają rolę w procesie starzenia. „To jedna z mocnych teorii starzenia się”, mówi Gerald Shadel, który studiuje mitochondria na Uniwersytecie Yale. Często mówi, że to przychodzi na myśl, gdy ludzie myślą o molekularnych i komórkowych mechanizmach starzenia się. I chociaż istnieją pewne dowody na to, ” jest teraz wiele dowodów przeciwko tej koncepcji.”
począwszy od lat 90., naukowcy badający organizmy modelowe obserwowali zjawiska, które były sprzeczne z teorią wolnych rodników. Na przykład enzymy blokujące produkcję ROS nie przedłużały życia myszy; w robakach, podkreślanie mitochondriów na pewnym etapie rozwoju faktycznie zwiększyło żywotność; i, jak pokazała Grupa Shadela w 2011, rozkręcenie mitochondriów ROS wydłużyło długowieczność drożdży (Cell Metab, 13:668-78, 2011). „Wygląda na to, że sygnalizacja ROS jest ważna dla normalnej fizjologii”, mówi Shadel.
takie dowody pomagają kształtować nowe spojrzenie na oksydacyjne uszkodzenia mitochondriów. „Jeśli uszkodzenie nie jest zbyt poważne, istnieje pewna reakcja ochronna”, mówi Toren Finkel, badacz starzenia się w National Heart, Lung, and Blood Institute. „Co cię nie zabije, to cię wzmocni.”
istnieje jednak granica, ile uszkodzeń organelle może obsłużyć, a dysfunkcja mitochondriów może również przyczynić się do starzenia. Najnowsze dane na myszach pokazują, że mutacje w mitochondrialnym DNA są związane ze skróconą żywotnością (Sci Rep, 4: 6569, 2014). „Jest to zgodne z założeniem, że być może w wyniku metabolizmu dochodzi do stresu oksydacyjnego, następnie dochodzi do uszkodzenia DNA, a spadek funkcji mitochondriów powoduje, że się starzejemy”, mówi Finkel. „Myślę, że jest jeszcze wiele do zrobienia .”
począwszy od lat 90., naukowcy badający organizmy modelowe obserwowali zjawiska, które były sprzeczne z teorią wolnych rodników.
Shadel mówi, że rola mitochondriów w starzeniu się nie ogranicza się prawdopodobnie do ROS, a nawet uszkodzenia DNA. Biorąc pod uwagę szeroko zakrojone zaangażowanie organelli w metabolizm, stan zapalny i epigenetyczną regulację jądrowego DNA, Shadel mówi: „Myślę, że są centralnymi integratorami wielu szlaków, które zaangażowaliśmy w starzenie się.”- Kerry Grens
komórki macierzyste
zdrowi dorośli produkują około 200 miliardów nowych czerwonych krwinek każdego dnia, aby zastąpić tę samą liczbę usuniętą z obiegu co 24 godziny. Ale tempo produkcji komórek krwi zmniejsza się z wiekiem. Z tego i innych powodów około 10 procent osób w wieku 65 lat i starszych ma anemię. Naukowcy są teraz homing w na jak hematopoetyczne komórki macierzyste (HSCs) i inne populacje komórek macierzystych wykazują zmniejszoną zdolność regeneracyjną z wiekiem. (Patrz „In Old Blood”, The Scientist, Sierpień 2014.)
„jest trochę tajemnicą, dlaczego te samoodnawiające się komórki w różnych tkankach przestają działać”, mówi genetyk Norman Sharpless z Uniwersytetu Karoliny Północnej w Chapel Hill School Of Medicine. „Natura starzenia molekularnego na poziomie komórkowym nie jest do końca znana.”
© Tami TOLPAWhile HSCs pozostają uśpione lub spoczynkowe przez dłuższy czas, pozostają podatne na uszkodzenia DNA. I podczas tych okresów uśpienia w mysich HSC, odpowiedź na uszkodzenia DNA i szlaki naprawcze słabną, Derrick Rossi i jego koledzy z Harvardu donosili niedawno (Cell Stem Cell, 15: 37-50, 2014). Ta zmniejszona zdolność do naprawy uszkodzeń DNA może pozostawić szkodliwe mutacje. „Odkryliśmy, że to luksusowe życie na kanapie jest tak samo szkodliwe dla zdrowia HSC, jak życie wiecznie spędzone na kanapie przez ludzi”, mówi Rossi.
badacze powiązali również zmiany epigenetyczne, takie jak zmiany specyficzne dla locus w metylacji DNA, ze zmniejszoną zdolnością regeneracyjną komórek macierzystych wraz z wiekiem. I związane z wiekiem zmiany w środowisku, w którym komórki macierzyste dzielą się i różnicują, nazwany niszy komórek macierzystych, może również przyczynić się do starzenia się komórek macierzystych. Na przykład, jak Hartmut Geiger z Uniwersytetu w Ulm w Niemczech i jego współpracownicy wykazali w 2012 r., związane z wiekiem zmiany w podtrzymujących komórkach niszowych wpływają na populacje krwiotwórczych komórek progenitorowych: Młode mikrośrodowiska sprzyjały powstawaniu bardziej jednorodnych grup komórek niż starsze (PLOS ONE, DOI:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
dokładnie dlaczego i jak komórki macierzyste zwalniają z wiekiem jest nadal tajemnicą. „Każdy ma swoją ulubioną teorię”, mówi Sharpless, ale ” to rodzaj otwartego pytania.”- Tracy Vence
rozmowa komórkowa
komórki macierzyste i inne komórki, które ulegają uszkodzeniu i upadkowi, nie starzeją się w izolacji. Naukowcy stwierdzają, że niektóre procesy starzenia wpływają na uwalnianie regulatorów, które krążą we krwi. „W pewnym momencie wszyscy myśleli, cóż, komórki po prostu starzeją się i umierają”, mówi Paul Robbins z Instytutu Badawczego Scripps. „Ale komórki nie tylko umierają. Czynią złe rzeczy i trwają.”
© Tami TOLPAOne takim regulatorem jest Growth differentiation factor 11 (GDF11), który kontroluje wzorce ekspresji genów, które ustawiają orientację od przodu do tyłu w embrionach ssaków i wymiernie maleje wraz z wiekiem. Niedawno zespół naukowców z Harvard Medical School chirurgicznie dołączył do młodych i starych myszy-klasyczną technikę zwaną parabiozą—w celu zbadania roli czynników przenoszonych przez krew w starzeniu. Amy Wagers, Richard Lee i ich współpracownicy odkryli, że młoda krew może przywrócić niektóre utracone funkcje w sercach, mózgach i mięśniach szkieletowych starszych myszy, i że te efekty mogą być replikowane przez leczenie starych myszy za pomocą GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; Science, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
naukowcy pracują obecnie nad wskazaniem źródeł krążącego GDF11, a także nad zrozumieniem mechanizmów, dzięki którym przebudowuje on starzejące się tkanki. Kolejnym ważnym pytaniem jest „jak spójne jest to w przypadku ssaków”, mówi Lee, ” ponieważ wtedy te rzeczy, które robimy na myszach, mogą stać się bardziej istotne dla ludzi.”
zespół zbiera próbki krwi ssaków w różnym wieku—” wszystko, od kotów po krowy ” i inne zwierzęta hodowlane, mówi Lee—aby zbadać ich poziom GDF11. Mają również nadzieję na opracowanie bardziej wrażliwej metody pomiaru białka u ludzi, w celu przetestowania związków między poziomami GDF11 a chorobami związanymi ze starzeniem się.
inni naukowcy koncentrują się na czynniku transkrypcyjnym NF-kB, centralnym aktywatorze stanu zapalnego, jako motorze starzenia się. Nadmierna aktywacja NF-kB może spowodować, że starsze komórki uwolnią cytokiny, które stymulują stan zapalny i prowadzą do dalszej degeneracji, nawet w odległych częściach ciała. „Wydaje się, że przy prawie wszystkim, co aktywuje NF-kB, jeśli go zmniejszysz, poprawia starzenie się”, mówi Robbins. On i jego współpracownicy wykazali, że hamowanie NF-kB może powstrzymać starzenie się komórek u myszy, które starzeją się przedwcześnie z powodu wad naprawy DNA (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). „aby sprawdzić, czy możemy zrozumieć udział tego, co dzieje się w komórce, a udział tego, co ta komórka wydziela, co wpływa na komórki na odległość”, mówi. – Molly Sharlach
korekta (2 marca): ta historia została zaktualizowana, aby poprawnie zidentyfikować Normana Sharplessa jako genetyka, a nie genetyka klinicznego. Naukowiec żałuje błędu.
