Wiązanie C-Li w odczynnikach organolitu jest wysoce spolaryzowane. W rezultacie węgiel przyciąga większość gęstości elektronów w wiązaniu i przypomina karbanion. Tak więc odczynniki organolitu są Silnie zasadowe i nukleofilowe. Niektóre z najczęstszych zastosowań odczynników organolitu w syntezie obejmują ich zastosowanie jako nukleofilów, silnych zasad do deprotonacji, inicjatora polimeryzacji i materiału wyjściowego do wytwarzania innych związków metaloorganicznych.
jako nukleofiledytuj
reakcje Karbolituedytuj
jako nukleofile, odczynniki organolitu przechodzą reakcje karbolitu, w których Wiązanie węgiel-lit dodaje się w wiązanie podwójne lub potrójne węgiel-węgiel, tworząc nowe gatunki organolitu. Reakcja ta jest najczęściej stosowaną reakcją związków organolitu. Karbolitacja jest kluczowa w anionowych procesach polimeryzacji, a n-butylit jest stosowany jako katalizator do inicjowania polimeryzacji styrenu, butadienu lub izoprenu lub ich mieszanin.
innym zastosowaniem, które wykorzystuje tę reaktywność, jest tworzenie kumpoundów karbocyklicznych i heterocyklicznych przez wewnątrzcząsteczkową karbolitację. Jako forma anionowej cyklizacji, wewnątrzcząsteczkowe reakcje karbolityzacji oferują kilka zalet w porównaniu z cyklizacją rodnikową. Po pierwsze, możliwe jest, aby produkt cyklicznych gatunków organolitu reagował z elektrofilami, podczas gdy często trudno jest złapać rodnika pośredniego o odpowiedniej strukturze. Po drugie, cyklizacje anionowe są często bardziej regio-i stereospecyficzne niż cyklizacja radykalna, szczególnie w przypadku 5-heksenylolitów. Wewnątrzcząsteczkowe karbolitowanie umożliwia dodanie alkil -, winyllithium do wiązań potrójnych i podstawionych monoalkilem wiązań podwójnych. Aryllitium może również ulegać addycji w przypadku utworzenia pierścienia 5-członowego. Ograniczenia wewnątrzcząsteczkowej karbolityzacji obejmują trudności w tworzeniu pierścieni 3 lub 4-członowych, jako pośrednie cykliczne gatunki organolitu często mają tendencję do przechodzenia otworów pierścieniowych. Poniżej znajduje się przykład wewnątrzcząsteczkowej reakcji karbolityzacji. Gatunki litu pochodzące z wymiany litowo-halogenowej cyklicznie tworzą winyllit poprzez zamknięcie pierścienia 5-egzo-trygowego. Gatunki winyllitu dalej reagują z elektrofilami i wytwarzają funkcjonalizowane związki cyklopentylidenowe.
dodanie do związków karbonylowychedytuj
Nukleofilowe odczynniki organolitu mogą dodawać do elektrofilowych podwójnych wiązań karbonylowych, tworząc wiązania węgiel-węgiel. Mogą reagować z aldehydami i ketonami w celu wytworzenia alkoholi. Addycja przebiega głównie przez addycję polarną, w której nukleofilowe gatunki organolitu atakują z kierunku równikowego i wytwarzają alkohol osiowy. Dodanie soli litu, takich jak LiClO4, może poprawić stereoselektywność reakcji.
gdy keton jest sterycznie utrudniony, stosowanie odczynników Grignarda często prowadzi do redukcji grupy karbonylowej zamiast dodawania. Jednak odczynniki alkillitowe są mniej prawdopodobne, aby zredukować keton i mogą być stosowane do syntezy podstawionych alkoholi. Poniżej znajduje się przykład dodatku etylitu do adamantonu w celu wytworzenia trzeciorzędowego alkoholu.
odczynniki Organolitu są również lepsze niż odczynniki Grignarda pod względem zdolności do reakcji z kwasami karboksylowymi w celu utworzenia ketonów. Reakcja ta może być zoptymalizowana przez dokładne kontrolowanie ilości dodatku odczynnika organolitu lub użycie chlorku trimetylosililu do gaszenia nadmiaru odczynnika litu. Bardziej powszechnym sposobem syntezy ketonów jest dodanie odczynników organolitu do amidów Weinrebu (N-metoksy-N-metyloamidów). Reakcja ta zapewnia Ketony, gdy odczynniki organolitu są używane w nadmiarze, ze względu na chelatację jonu litu między tlenem N-metoksy a tlenem karbonylowym, który tworzy czworościanowy związek pośredni, który zapada się po kwaśnej pracy.
odczynniki Organolitu reagują również z dwutlenkiem węgla, tworząc po obróbce kwasy karboksylowe.
w przypadku substratów enonowych, gdzie możliwe są dwa miejsca addycji nukleofilowej (1,2 addycji do węgla karbonylowego lub 1,4 addycji sprzężonej do węgla β), większość wysoce reaktywnych gatunków organolitu faworyzuje addycję 1,2, jednakże istnieje kilka sposobów napędzania odczynników organolitu do addycji sprzężonej. Po pierwsze, ponieważ addukt 1,4 jest prawdopodobnie bardziej korzystnym termodynamicznie gatunkiem, addukt sprzężony można uzyskać poprzez równoważenie (izomeryzację obu produktów), zwłaszcza gdy nukleofil litu jest słaby, a addukt 1,2 jest odwracalny. Po drugie, dodanie ligandów dawczych do reakcji tworzy stabilizowane heteroatomowo gatunki litu, które sprzyjają dodawaniu koniugatu 1,4. W jednym przykładzie, dodanie niskiego poziomu HMPA do rozpuszczalnika sprzyja dodaniu 1,4. W przypadku braku ligandu dawcy, kation litu jest ściśle skoordynowany z atomem tlenu, jednak gdy kation litu jest solwatowany przez HMPA, koordynacja między tlenem karbonylowym a jonami litu jest osłabiona. Metoda ta na ogół nie może być stosowana w celu wpływu na regioselektywność odczynników alkilowych i aryllitowych.
odczynniki Organolitu mogą również wykonywać enancjoselektywne dodawanie nukleofilowe do karbonylu i jego pochodnych, często w obecności chiralnych ligandów. Ta reaktywność jest szeroko stosowana w syntez przemysłowych związków farmaceutycznych. Przykładem jest synteza efawirenzu przez Merck i Dupont, silnego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV. Acetylid litu jest dodawany do ketonu prochiralnego w celu uzyskania chiralnego produktu alkoholowego. Strukturę półproduktu reakcji czynnej określono w badaniach spektroskopii NMR w stanie roztworu i krystalografii rentgenowskiej ciała stałego na tetramer sześcienny 2:2.
reakcje typu SN2EDYTUJ
odczynniki Organolitu mogą służyć jako nukleofile i przeprowadzać reakcje typu SN2 z halogenkami alkilowymi lub allilowymi.Chociaż są one uważane za bardziej reaktywne niż reakcje Grignarda w alkilacji, ich zastosowanie jest nadal ograniczone ze względu na konkurujące ze sobą reakcje uboczne, takie jak reakcje rodnikowe lub wymiana metal-halogen. Większość odczynników organolitu stosowanych w alkilacji jest bardziej stabilizowana, mniej zasadowa i mniej zagregowana, takich jak odczynniki heteroatomowe, arylowe lub allilitowe. Wykazano, że HMPA zwiększa szybkość reakcji i wydajność produktu, a reaktywność odczynników aryllitowych jest często zwiększana przez dodanie alkoksydów potasu. Odczynniki organolitu mogą również przeprowadzać ataki nukleofilowe z epoksydami, tworząc alkohole.
jako baseEdit
odczynniki Organolitu zapewniają szeroki zakres zasadowości. tert-Butylit, z trzema słabo elektronowymi grupami alkilowymi, jest najsilniejszą zasadą dostępną w handlu (pKa = 53). W rezultacie kwaśne protony na-OH, – NH i – Sh są często chronione w obecności odczynników organolitu. Niektóre powszechnie stosowane zasady litu to gatunki alkilolitu, takie jak N-butylit i dialkilamidy litu (LiNR2). Odczynniki z dużymi grupami R, takimi jak diizopropyloamid litu (LDA) i amid bis(trimetylosililu)litu (LiHMDS), są często sterycznie utrudnione w dodawaniu nukleofilowym, a zatem są bardziej selektywne w kierunku deprotonacji. Dialkilamidy litu (LiNR2) są szeroko stosowane w tworzeniu enolatów i reakcji aldoli. Na reaktywność i selektywność tych zasad mają również wpływ rozpuszczalniki i inne przeciw-jony.
Metalacjeedit
Metalacja za pomocą odczynników organolitu, znanych również jako litiacja lub Wymiana Litowo-wodorowa, jest osiągana, gdy odczynnik organolitu, najczęściej alkillit, pobiera proton i tworzy nowy gatunek organolitu.
R − H + R 'Li ⟶ RLI + R’ H {\styl wyświetlania {\ce {R-H + R Li -> RLI + R H}}}
|
|
(1) |
Stosowanymi odczynnikami do metalizacji są бутиллитиумы. tert-Butylithium i sec-butylithium są na ogół bardziej reaktywne i mają lepszą selektywność niż n-butylithium, jednak są również droższe i trudniejsze w obsłudze. Metalizacja jest powszechnym sposobem wytwarzania wszechstronnych odczynników organolitu. Pozycja metalizacji jest w większości kontrolowana przez kwasowość wiązania C-H. Litiacja często występuje w pozycji α do grup wycofujących elektrony, ponieważ są one dobre w stabilizacji gęstości elektronowej anionu. Grupy kierujące na związki aromatyczne i heterocykle zapewniają regioselektywne miejsca metalizacji; ukierunkowana Orto-metalizacja jest ważną klasą reakcji metalizacji. Metalizowane sulfony, grupy acylowe i α-metalizowane amidy są ważnymi półproduktami w syntezie chemicznej. Metalizacja eteru allilowego z alkillitem lub LDA tworzy anion α w stosunku do tlenu i może przejść do rearanżacji 2,3-Wittiga. Dodanie ligandów dawcy, takich jak TMEDA i HMPA, może zwiększyć szybkość metalizacji i rozszerzyć zakres substratu. Chiralne odczynniki organolitu można uzyskać poprzez asymetryczną metalizację.
ukierunkowana Orto-metalizacja jest ważnym narzędziem w syntezie regiospecyficznych podstawionych związków aromatycznych. Takie podejście do litowania i późniejszego hartowania pośrednich gatunków litu za pomocą elektrofilu jest często lepsze niż elektrofilowa substytucja aromatyczna ze względu na wysoką regioselektywność. Reakcja ta przebiega przez deprotonację przez odczynniki organolitu w pozycjach α do grupy bezpośredniego metalowania (DMG) na pierścieniu aromatycznym. DMG jest często grupą funkcyjną zawierającą heteroatom, który jest zasadowy Lewisa i może koordynować z kwaśnym kationem litu Lewisa. Generuje to efekt bliskości wywołany przez kompleks, który kieruje deprotonacją w pozycji α, tworząc gatunek aryllitowy, który może dalej reagować z elektrofilami. Niektóre z najbardziej skutecznych DMG to amidy, karbaminiany, sulfony i sulfonamidy. Są to silne grupy wycofujące elektrony, które zwiększają kwasowość Alfa-protonów w pierścieniu aromatycznym. W obecności dwóch DMG, metalacja często występuje Orto do silniejszej grupy kierującej, choć obserwuje się również produkty mieszane. Wiele heterocykli, które zawierają kwaśne protony, może również podlegać Orto-metalizacji. Jednak w przypadku heterocykli ubogich w elektrony, powszechnie stosuje się zasady amidowe litu, takie jak LDA, ponieważ zaobserwowano, że alkillit wykonuje dodatek do heterocykli ubogich w elektrony, a nie deprotonację. W niektórych kompleksach metal przejściowy-Aren, takich jak ferrocen, metal przejściowy przyciąga gęstość elektronów z arenu, dzięki czemu aromatyczne protony są bardziej kwaśne i gotowe do Orto-metalizacji.
Superbasedytuj
dodanie alkotlenku potasu do alkillitu znacznie zwiększa zasadowość gatunków organolitu. Najczęściej „superbaza” może być utworzona przez dodanie KOtBu do butyllitu, często skracane jako odczynniki „LiCKOR”. Te „superbazy” są wysoce reaktywnymi i często stereoselektywnymi odczynnikami. W poniższym przykładzie zasada Lickora generuje stereospecyficzne gatunki crotylboronianu poprzez metalizację i późniejszą wymianę litowo-metaloidową.
metalizacja Asymetrycznaedytuj
Enancjoenrichowane gatunki organolitu można otrzymać poprzez metalizację asymetryczną substratów prochiralnych. Indukcja asymetryczna wymaga obecności ligandu chiralnego, takiego jak ( – ) – sparteina. Na stosunek enancjomeryczny chiralnych gatunków litu często wpływają różnice w szybkości deprotonacji. W poniższym przykładzie leczenie N-Boc-N-benzyloaminy n-butylitem w obecności (- ) – sparteiny daje jeden enancjomer produktu z wysokim nadmiarem enancjomerycznym. Transmetalacja chlorkiem trimetylotynowym daje przeciwny enancjomer.
formowanie Enolatuedytuj
enolany litu powstają poprzez deprotonację wiązania C-H α do grupy karbonylowej przez gatunek organolitu. Enolany litu są szeroko stosowane jako nukleofile w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel, takich jak kondensacja aldolu i alkilacja. Są one również ważnym półproduktem w tworzeniu eteru sililo-enolowego.
enolan litu można uogólnić jako reakcję kwasowo-zasadową, w której stosunkowo kwaśny proton α do grupy karbonylowej (PK =20-28 w DMSO) reaguje z zasadą organolitu. Na ogół stosuje się silne, nienukleofilowe zasady, zwłaszcza amidy litu, takie jak LDA, LiHMDS i LiTMP. THF i DMSO są powszechnymi rozpuszczalnikami w reakcjach enolanu litu.
stereochemia i mechanizm powstawania enolatów zyskały duże zainteresowanie w środowisku chemicznym. Wiele czynników wpływa na wynik stereochemii enolatu, takich jak efekty steryczne, rozpuszczalnik, dodatki polarne i rodzaje zasad organolitu. Wśród wielu modeli używanych do wyjaśnienia i przewidywania selektywności w stereochemii enolanów litu jest model Irlandzki.
w tym założeniu monomeryczny LDA reaguje z substratem karbonylowym i tworzy cykliczny stan przejściowy typu Zimmerman-Traxler. (E) – enolate jest preferowany ze względu na niekorzystną interakcję syn-pentan w stanie przejściowym (Z)-enolate.
dodanie dodatków polarnych, takich jak HMPA lub DMPU, sprzyja tworzeniu (z) enolanów. Model Irlandzki argumentuje, że te ligandy donorowe współgrają z kationami litu, w wyniku czego oddziaływanie karbonylowo-tlenowe i litu ulega zmniejszeniu, a stan przejściowy nie jest tak ściśle związany jak krzemień sześcioczłonowy. Procent (Z) enolanów również wzrasta, gdy stosuje się zasady litu z grubszymi łańcuchami bocznymi (takimi jak LiHMDS). Jednak mechanizm odwracania stereoselektywności tych dodatków jest nadal przedmiotem dyskusji.
w modelu irlandzkim pojawiły się pewne wyzwania, ponieważ przedstawia on gatunek litu jako monomer w stanie przejściowym. W rzeczywistości w roztworach enolanów litu często obserwuje się różnorodne Agregaty litu i w zależności od specyficznego podłoża, rozpuszczalnika i warunków reakcji określenie, które Agregat jest rzeczywistym gatunkiem reaktywnym w roztworze, może być trudne.
wymiennik Litowo-halogenowy
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
R-Li + R '− X ⟶ R − X + R '− Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R’-X -> R-X + R’-Li}}}
|
|
(2) |
Wymiana Litowo-halogenowa jest bardzo przydatna w przygotowywaniu nowych odczynników organolitu. Zastosowanie wymiany litowo-halogenowej ilustruje cyklizacja Parhama.
Transmetalacjaedit
odczynniki Organolitu są często używane do wytwarzania innych związków metaloorganicznych przez transmetalację. Związki organicopper, organotin, organosilicon, organoboron, organophosphorus, organocerium i organosulfur są często wytwarzane przez reakcję odczynników organolitu z odpowiednimi elektrofilami.
R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
|
|
(3) |
Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, które są szybkie w niskiej temperaturze. Zaletą wymiany Li / Sn jest to, że prekursory tri-alkilostananu podlegają nielicznym reakcjom ubocznym, ponieważ powstałe produkty uboczne N-Bu3Sn są niereaktywne w stosunku do odczynników alkilolitu. W poniższym przykładzie winylstanan, otrzymany przez hydrostanylację końcowego alkinu, tworzy winyllit przez transmetalację z n-BuLi.
Organolit może być również stosowany do wytwarzania związków organozynkowych poprzez transmetalację solami cynku.
diorganokupraty litu mogą powstawać w reakcji alkilolitu z halogenkiem miedzi (I). Powstałe organokupraty są na ogół mniej reaktywne wobec aldehydów i ketonów niż odczynniki organolitu lub odczynniki Grignarda.