mechanizmy oporności na leczenie w PBL
defekty w czujnikach uszkodzenia DNA, szczególnie w zmutowanych ścieżkach telengiektazji ataksji (ATM)/TP53, nadają oporność na standardowe środki chemioterapeutyczne stosowane w PBL, które powodują uszkodzenie DNA i w konsekwencji indukują apoptozę. Tak więc integralność składników szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA ma duże znaczenie dla powodzenia tych terapii.
supresor guza TP53
delecja 17p jest najsilniejszym niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przeżycia i jest związana z najkrótszą medianą przeżycia wolnego od leczenia u pacjentów z PBL. Delecja ta wiąże się z utratą genu supresorowego guza TP53 i występuje w 5-7% przypadków PBL we wczesnych stadiach, podczas gdy występuje u 25-40% pacjentów z zaawansowaną chorobą oporną na leczenie. Co więcej, obecność mutacji TP53, nie zawsze występującej wraz z delecją 17P, ma również duże znaczenie. Częstość występowania mutacji TP53 u nieleczonych pacjentów wynosi około 10% przypadków, podczas gdy wyższy odsetek występuje u pacjentów z PBL opornych na fludarabinę. Kilka ostatnich badań wykazało, że mimo że mutacje TP53 są często związane z delecją 17p, istnieje niewielki odsetek pacjentów z monoallelicznymi mutacjami TP53 bez delecji 17P, których rokowanie jest porównywalne do tych z delecją 17P.
utrata funkcji p53, gdy obecne są tylko mutacje, może być wyjaśniona przez różne mechanizmy, takie jak disomia jednokierunkowa, która prowadziłaby do powielania zmutowanego allelu. Co więcej, mutacje TP53 o dominującym negatywnym działaniu mogą istnieć w obecności pozostałego allelu typu dzikiego. Co ważne, pozostaje wykluczyć, czy różne rodzaje mutacji mają różne implikacje prognostyczne. Wreszcie, funkcja p53 może zostać utracona przez nieprawidłową metylację jej promotora, jak zaobserwowano w niektórych stałych nowotworach.
Gen ATM
Gen ATM jest kolejnym kluczowym elementem szlaku reakcji na uszkodzenia DNA. Gen ten, zlokalizowany na chromosomie 11Q, aktywuje p53 poprzez fosforylację po uszkodzeniu DNA. Delecja 11q występuje u 10-20% pacjentów z PBL i powoduje pogorszenie wyników klinicznych. Ponadto u pacjentów ze współistniejącymi mutacjami ATM w pozostałych allelach stwierdza się gorsze rokowanie. W tym sensie Austen et al. stwierdzono, że w kohorcie 72 pacjentów z delecją 11q drugi allel ATM został zmutowany u 36% pacjentów i że pacjenci ci mieli niższy wskaźnik przeżycia niż ci, którzy zachowywali allel ATM typu dzikiego. Co ważne, zaobserwowali również, że tylko te przypadki z delecją 11Q wraz z drugim zmutowanym allelem ATM wykazywały dysfunkcyjną odpowiedź na uszkodzenie DNA. Należy zauważyć, że ponad 60% przypadków z tej kohorty nie miało mutacji ATM w pozostałych allelach; stąd dodatkowe szlaki (np., geny związane z cyklem komórkowym i apoptozą) prowadzące do słabego przebiegu klinicznego są prawdopodobnie deregulowane u pacjentów z delecją 11q.
mimo że większość pacjentów ze zmianami w TP53 lub ATM jest oporna na fludarabinę, istnieje znaczny odsetek pacjentów, którzy są oporni na fludarabinę, ale nie mają żadnych wewnętrznych wad tych dwóch genów. Badanie pacjentów opornych na leczenie fludarabiną w badaniu CLL2H wykazało, że ponad połowa tych przypadków nie może być wyjaśniona tymi wadami. W uzupełnieniu do p53 i ATM należy również wziąć pod uwagę inne składniki molekularne zaangażowane w mechanizm reakcji na uszkodzenia DNA, takie jak cząsteczki zaangażowane w regulację p53 (MDM2) lub jego cele (takie jak P21 lub rodzina miRNA34). Co ciekawe, niski poziom miR – 34a stwierdzono u pacjentów opornych na fludarabinę, również bez delecji 17P. Inne mechanizmy, takie jak deregulowany, niehomologiczny, łączący koniec szlak naprawy DNA, również zostały zasugerowane jako mechanizm oporności na środki chemioterapeutyczne w PBL. Dlatego też bardzo ważne jest zbadanie mechanizmów oporności na leczenie w PBL w celu zidentyfikowania tych przypadków, które wykazują słabą odpowiedź na zwykłe leczenie i promowania nowych specyficznych metod leczenia dla tych pacjentów.
możliwości leczenia u pacjentów z upośledzoną odpowiedzią na uszkodzenie DNA
bardzo złe rokowanie związane ze zmianami w mechanizmach odpowiedzi na uszkodzenie DNA podkreśla potrzebę stosowania środków terapeutycznych, które mogą działać niezależnie od tego szlaku. Leki te obejmują przeciwciała monoklonalne, takie jak alemtuzumab (anty-CD52), inhibitory kinazy cyklinowo-depenentowej (CDK), takie jak flawopirydol i steroidy. Ponadto, biorąc pod uwagę słaby wynik tych pacjentów, mogą być kandydatami do wczesnego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
wykazano skuteczność alemtuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-CD52, u pacjentów z delecją 17P i mutacjami TP53. Jego mechanizm działania opiera się na cytotoksyczności zależnej od dopełniacza i cytotoksyczności zależnej od przeciwciał. W ostatnim badaniu klinicznym II Fazy z zastosowaniem podskórnego alemtuzumabu nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na leczenie w zależności od delecji 17P, delecji 11Q lub mutacji TP53.
Flawopirydol jest inhibitorem CDK, który wykazuje in vitro aktywność w komórkach PBL, niezależnie od szlaku p53. Obiecujące efekty obserwowane u pacjentów z cytogenetyczną PBL wysokiego ryzyka, włączonych do badania i fazy, promowały badanie II Fazy obejmujące 64 ciężko leczonych pacjentów z PBL; ORR wynosił 53%, w tym ORR 57% u pacjentów z delecją 17P i 50% u pacjentów z delecją an11q. Inny inhibitor CDK, R-roskowitina (CYC202), wykazał również in vitro cytotoksyczność w komórkach PBL, niezależnie od ATM lub TP53.
wreszcie, Wysokie dawki metyloprednizolonu wykazały skuteczność u pacjentów z zaburzoną odpowiedzią p53. Obecnie badane są kombinacje dużych dawek metyloprednizolonu z przeciwciałami monoklonalnymi, takimi jak alemtuzumab lub rytuksymab.
chociaż leczenie to wykazało pewien stopień skuteczności w tej podgrupie pacjentów, odpowiedź na leczenie zwykle trwa krótko, a mediana OS tych pacjentów pozostaje słaba. W związku z tym pilnie potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne dla tej podgrupy pacjentów. W międzyczasie, pacjenci, którzy wykazują refraktorność do nowszych kombinacji immunochemioterapii lub złe rokowanie aberracje genetyczne powinny być brane pod uwagę w przypadku bardziej intensywnego leczenia, szczególnie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
sygnały przeżycia z mikrośrodowiska
oprócz czynników wewnętrznych, wpływ mikrośrodowiska może być również zaangażowany w utrzymanie populacji białaczki. Chociaż obecne leczenie osiąga dużą liczbę odpowiedzi, pacjenci nadal nawracają ze swojej choroby. Najprawdopodobniej mikrośrodowisko ochronne niektórych regionów anatomicznych, zwłaszcza węzłów chłonnych i szpiku kostnego, podtrzymuje złośliwy klon i jest źródłem nawrotu. W związku z tym kilka sygnałów z komórek nieleukemicznych (np. stwierdzono, że pęcherzykowe komórki dendrytyczne, komórki zrębowe szpiku kostnego, komórki śródbłonka produkujące IL-6, komórki zrębowe wytwarzające czynnik podobny do komórek pielęgniarskich i limfocyty T CD4+ wyrażające ligand CD40) dostarczają sygnały przeżycia komórkom PBL. Dlatego to korzystne mikrośrodowisko może odgrywać ważną rolę w ratowaniu komórek PBL przed apoptozą, promując oporność na środki chemioterapeutyczne. Nowe zabiegi skierowane nie tylko do komórek białaczkowych, ale także do zahamowania interakcji z komórkami nieleukemicznymi są obiecującymi strategiami terapeutycznymi.
