w dążeniu do szybszego dostarczania pacjentom leków przeciwnowotworowych, niektóre ostatnie przyspieszone zatwierdzenia leków zostały oparte na wskaźnikach ogólnej odpowiedzi (orrs), a nie na bardziej tradycyjnych onkologicznych punktach końcowych całkowitego przeżycia (OS) lub przeżycia wolnego od progresji (PFS).
dla tej funkcji wiadomości, Medscape Medical News zwrócił się do kilku ekspertów onkologii, aby zapytać, co myślą o tym rozwoju.
w 2013 r., kiedy Amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) wprowadziła kilka nowych podejść, nastąpił poważny krok w kierunku szybszego zatwierdzania leków. Aby przyspieszyć rozwój leków, które „zaspokajają niezaspokojone potrzeby medyczne w leczeniu poważnego lub zagrażającego życiu stanu”, Agencja ustanowiła oznaczenie szybkiej ścieżki, oznaczenie przełomowej terapii, przyspieszone zatwierdzenie i priorytetowe oznaczenie przeglądu.
w tych nowych ścieżkach regulacyjnych, badania z jednym ramieniem, które mogą powodować stronniczość z powodu braku ramienia porównawczego, zapewniły wsparcie dla zatwierdzenia regulacji. W niektórych przypadkach nowe leki uzyskały przyspieszone zatwierdzenie wyłącznie na podstawie punktu końcowego ORR.
jest to właściwy punkt końcowy-podsumował niedawno opublikowany w czerwcowym numerze JAMA Oncology.
w szczególności autorzy doszli do wniosku, że ich ” dane sugerują, że wysoki ORR (np. statystycznie przekraczający Orr 30%) jest właściwym punktem końcowym dla badań jednoramiennych mających na celu wykazanie przełomowej aktywności pojedynczej terapii przeciwnowotworowej.”
z autorem korespondencyjnym Laurence H. Schwartz, MD, z Wydziału radiologii Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku, badacze ci raportują również ” że schematy pojedynczego agenta z orrs statystycznie przekraczającymi 45% miały wskaźnik zatwierdzenia 100%, podczas gdy osoby z orrs statystycznie przekraczającymi 30% miały wskaźnik zatwierdzenia 89%.
” ta analiza została ograniczona do badań w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), raku jelita grubego (CRC), raku nerkowokomórkowym (RCC) i czerniaku-z których wszystkie można łatwo zmierzyć za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
„badanie urthera będzie potrzebne, zanim dane te będą mogły zostać zastosowane do takich nowotworów, jak rak piersi, Rak prostaty i rak jajnika, które mogą mieć znaczny ciężar choroby, która jest trudniejsza do zmierzenia w tomografii komputerowej”, piszą naukowcy w swojej dyskusji.
Alan P. Venook, MD, z Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, wyjaśnił, że niektóre warianty nowotworów zawarte w tej analizie mogą nie być łatwe do zmierzenia. Na przykład pacjenci z mutacją BRAF V600E z przerzutami CRC często mają chorobę otrzewnową lub złośliwe wodobrzusze i dlatego nie mają łatwo „mierzalnej” choroby-jest to krytyczny problem, ponieważ różne strategie badawcze są podejmowane w celu ukierunkowania tego konkretnego podzbioru pacjentów z CRC.
„jedną z zalet ORR (w przeciwieństwie do punktów końcowych czasu do zdarzenia, takich jak PFS lub OS) jest to, że można dokładnie zmierzyć w badaniach jednoramiennych, ponieważ odpowiedź nowotworu można bezpośrednio przypisać terapii, a spontaniczna regresja jest niezwykle rzadka w przypadku braku terapii”, piszą autorzy zaproszonego komentarza.
Gideon M. Bluementhal, MD, i Richard Pazdur, MD, z FDA ’ s Center for Drug Evaluation and Research, są autorami. Twierdzą oni, że wieloletnie doświadczenie z RECIST pozwala na „porównanie z historycznymi kontrolami i ustalonymi wartościami odniesienia dla nowych terapii, aby były lepsze niż dostępne terapie.”
komentatorzy FDA wskazali również, że analiza przedstawiona w JAMA Oncology report była zgodna z ich własną metaanalizą terapii w NSCLC, ” w której duża wielkość efektu ORR była związana z dużą wielkością poprawy przeżycia wolnego od progresji.”
szczegóły analizy retrospektywnej
Clinicaltrials.gov baza danych z inicjatywy transformacji badań klinicznych na Uniwersytecie Duke.
łącznie przeanalizowano 874 grupy leczone, z czego 542 grupy zgłosiły ORR. Spośród badanych ramion ORR, 46% było w badaniach na NSCLC, 28% na CRC, a po 13% na czerniaka i RCC. 60% to badania fazy 2, a 22% to badania fazy 3. 28% pacjentów z grupy ORR przyjrzało się terapii w monoterapii, a 72% terapii skojarzonej. Z broni jednokierunkowej, 15% doprowadziło do zatwierdzenia przez organy regulacyjne.
chociaż ORR dla niektórych pojedynczych leków przekraczał maksymalne Orr zgłoszone w poprzednich badaniach, nie wszystkie zostały zatwierdzone na podstawie ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) w RCC został zatwierdzony na podstawie ORR wynoszącego 53%, a kryzotynib (Xalkori, Pfizer) został zatwierdzony w NSCLC na podstawie ORR wynoszącego 74%.
jednak inne środki zostały zatwierdzone zgodnie z PFS lub OS: afatynib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) w NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) w czerniaku, aksytynib (Inlyta, Pfizer) w RCC i wemurafenib (Zelboraf, Genentech) w czerniaku.
naukowcy zwracają uwagę, że podczas gdy wysoki ORR może być odpowiedni do zatwierdzenia przez przepisy dla pojedynczych leków, terapia skojarzona jest bardziej prawdopodobne, że wymaga randomizowanego badania w celu wykazania, że dodanie drugiego środka prawdopodobnie poprawi PFS lub OS.
Jaki Punkt Końcowy Jest Odpowiedni?
komentatorzy FDA wskazali, że w zatwierdzeniu regulacyjnym bierze się pod uwagę kilka innych czynników: Farmakologia kliniczna, profil bezpieczeństwa, kontekst nowotworu złośliwego, niezaspokojona potrzeba medyczna oraz dostępność innych bezpiecznych i skutecznych terapii.
wysoki ORR to zatem nie zawsze slam-dunk do zatwierdzenia przez regulatora.
na przykład, dla dakomitynibu (opracowanego przez firmę Pfizer) w NSCLC, ORR wynoszący 54% W badaniu fazy 2 nie doprowadził do zatwierdzenia przez organy regulacyjne leku w chorobie, w której dostępne są inne skuteczne środki, w tym gefitynib (IRESSA, AstraZeneca), erlotynib (Tarceva, Genentech), afatynib i ikotynib.
regulatory FDA wskazują również, że ich doświadczenie z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego sugeruje, że ORR może nie w pełni uchwycić korzyści z tych środków, i może trzeba wziąć pod uwagę inne czynniki, takie jak Kinetyka wzrostu guza, głębokość odpowiedzi, trwałość odpowiedzi i objętość guza.
te alternatywne wskaźniki mogą zapewnić wgląd w korzyści kliniczne środka, a Drs Blumenthal i Pazdur doradzają twórcom leków i badaczom, aby używali tych wskaźników „w celu pomocy w priorytetyzacji związków, optymalizacji podejść kombinatorycznych i lepszego informowania o podejmowaniu decyzji „go/no-go”.”
” w przypadku organów regulacyjnych bardziej wyrafinowane i dopracowane wskaźniki pomogą w identyfikacji przyszłych przełomowych terapii i opracowaniu lepszych substratów do przewidywania długoterminowych wyników klinicznych”, konkludują organy regulacyjne.
zalecenia ASCO
zalecenia, dla których punkty końcowe do rozważenia w badaniach klinicznych zostały określone przez Grupę Roboczą American Society of Clinical Oncology (ASCO) w 2014 r.
w dokumencie tym stwierdzono, że w przypadku raka trzustki, płuc, okrężnicy i raka piersi, PFS i OS uznano za właściwe cele leczenia.
w przypadku innych typów nowotworów uznano za właściwą klinicznie istotną poprawę o 25% i bezwzględne zwiększenie PFS i (lub) OS O 2, 5 miesiąca w porównaniu ze standardowym leczeniem.
ile leków zatwierdzonych przez FDA osiąga te klinicznie znaczące ulepszenia sugerowane przez ASCO? To było pytanie postawione w badaniu opublikowanym w czerwcu w JAMA Oncology, z korespondentem Sham Mailankody, MBBS, Z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nowy Jork, Nowy Jork.
zespół stwierdził, że spośród 47 zatwierdzonych terapii 10 (21%) otrzymało przyspieszone zatwierdzenie na podstawie badań jednoramiennych, które wykluczały oznaczanie OS i (lub) PFS oraz porównanie ze standardowym leczeniem.
z 47 terapii, 25 (53%) spełniło wymagania PFS, a tylko 9 (19%) spełniło normy dotyczące OS.
„chociaż zdajemy sobie sprawę z znaczenia przyrostowych zysków w onkologii, musimy również zaakceptować, że koncepcja budowania na przyrostowych zyskach poprzez łączenie marginalnie skutecznych schematów nie przyniosła istotnego postępu dla pacjentów z rakiem, który musimy osiągnąć”, komentuje zespół.
„uważają, że te dane wzmacniają potrzebę ciągłego zaangażowania wszystkich zainteresowanych stron w zapewnianie lepszych wyników dla naszych pacjentów”, konkludują.
aktualne myślenie o punktach końcowych do zatwierdzenia przez przepisy
Medscape Medical News skontaktowało się z kilkoma naukowcami zaangażowanymi w badania kliniczne, aby ustalić, jakie mogą być odpowiednie punkty końcowe do określenia skuteczności leku.
Dr Venook skomentował punkt końcowy w badaniach CRC.
pacjenci z CRC prawdopodobnie otrzymali wiele linii terapii pod koniec choroby, Dr Venook wyjaśnił Medscape Medical News. Trudno będzie uzyskać znaczące odpowiedzi u tych pacjentów. Rozważając zatwierdzenie regulacyjne, ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozważany czynnik i przebieg choroby. Wskazał, że zalecenia ASCO 2014 będą odpowiednie dla punktów końcowych CRC — dla zaawansowanej choroby, poprawy OS i PFS od 3 do 5 miesięcy.
„w obecnym środowisku brak odpowiedzi może nie być istotny” „Trwała, stabilna choroba może być korzystna dla pacjentów, którzy wyraźnie postępują, gdy rozpoczynają leczenie w badaniu”, dodaje dr Venook.
Brian I. Rini, MD, z kliniki Cleveland w Ohio, skomentował badania kliniczne w RCC.
„ORR może być akceptowalnym punktem końcowym do zatwierdzenia przez przepisy, gdy nie ma zbyt wielu agentów” „Jest to natychmiastowy i osiągalny punkt końcowy” – dodał. Sunitynib był jednym z pierwszych leków, które uzyskały zatwierdzenie na podstawie ORR. Jednak obecnie istnieje 11 zatwierdzonych agentów dla RCC. Większość innych leków została zatwierdzona na podstawie PFS jako regulacyjny punkt końcowy, ale jeden z najnowszych leków zatwierdzonych do tego wskazania wykazał korzyść z OS-to była immunoterapia, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
punkty końcowe badań klinicznych omówili Michael A. Postow, onkolog medyczny w Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Georgina Long, PhD, MBBS, z Melanoma Institute Australia na Uniwersytecie w Sydney.
„wraz ze wzrostem spersonalizowanego podejścia do leczenia pacjentów z rakiem, duże badania kliniczne będą trudniejsze do wykonania”, powiedział Dr Postow Medscape Medical News. „Chociaż przetrwanie jest złotym standardem, musimy mieć krótsze punkty końcowe, a nie takie, które wymagają długiego czasu obserwacji”, dodał.
ponadto Dr Postow zwrócił uwagę na czerniaka, przyszłe leki, nawet jeśli są skuteczne, mogą nie być w stanie przekroczyć korzyści przeżycia obserwowanych przy aktualnie zatwierdzonych środkach.
„wskaźnik PFS jest najlepszym i najdokładniejszym punktem końcowym, ponieważ obejmuje wszystkie korzyści kliniczne”, powiedział Dr Long Medscape Medical News.
niedawno współtworzyła komentarz w Lancet Oncology, wraz ze swoim kolegą Paolo A. Ascierto, MD, z Neapolu, Włochy. Twierdzą oni, że wskaźnik PFS jest ważnym punktem końcowym, który należy zgłaszać w badaniach klinicznych.
Dr Long wyjaśnił Medscape Medical News, że PFS obejmuje wszystkich pacjentów, którzy odnoszą korzyści, w tym tych, którzy nie wykazują odpowiedzi na podstawie RECIST, ale którzy mają długotrwałą stabilizację raka.
„w przeciwieństwie do restrykcyjnej miary czasu trwania odpowiedzi, która analizuje tylko korzyści dla osób reagujących, czas przeżycia bez progresji zapisuje negatywne zdarzenie, jeśli pacjent postępuje, umiera lub zmienia terapię przeciwnowotworową”, piszą Dr Ascierto i Dr Long, argumentując, że zdarzenia te są „najbardziej istotnymi klinicznymi punktami końcowymi w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem.”
” ale pytanie brzmi, jaka miara przeżycia bez progresji powinna być zastosowana?”dodają.
sugerują one, że mediana PFS może nie odzwierciedlać długoterminowych korzyści płynących ze stosowania leku, a w badaniach klinicznych należy konsekwentnie zgłaszać przełomowe wskaźniki PFS po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
„analiza ta obejmuje zarówno kontrolę guza, jak i czas trwania kontroli, jest skoncentrowana na pacjencie (w przeciwieństwie do współczynników ryzyka, które są trudne do zrozumienia dla pacjentów), jest łatwa do zrozumienia pod względem korzyści i może być określona w odpowiednim czasie bez leczenia po progresji mylącego jej interpretację”, twierdzą.
według Dr Longa ORR może być najgorszym punktem końcowym terapii celowanych. „To nie jest najlepszy czas na progresję” Nawet gdy pacjenci reagują, pierwotny opór szybko się pojawia, wyjaśniła.
kilku autorów otrzymuje honoraria i honoraria od kilku firm farmaceutycznych.
