rola w stresie oksydacyjnymedytuj
przede wszystkim SOD1 ma kluczowe znaczenie w uwalnianiu reaktywnych form tlenu (ROS) podczas stresu oksydacyjnego przez uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, w szczególności w mięśniu sercowym jako część zawału serca (znanego również jako choroba niedokrwienna serca). Choroba niedokrwienna serca, która wynika z okluzji jednej z głównych tętnic wieńcowych, jest obecnie nadal główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w społeczeństwie zachodnim. Podczas reperfuzji niedokrwienia uwalnianie ROS znacząco przyczynia się do uszkodzenia i śmierci komórki poprzez bezpośredni wpływ na komórkę, a także poprzez sygnały apoptotyczne. Wiadomo, że SOD1 ma zdolność ograniczania szkodliwych skutków ROS. W związku z tym SOD1 jest ważny ze względu na jego działanie kardioprotekcyjne. Ponadto SOD1 jest zaangażowany w ochronę kardiologiczną przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, na przykład podczas niedokrwiennego przygotowania wstępnego serca. Chociaż wiadomo, że duży wybuch ROS prowadzi do uszkodzenia komórek, umiarkowane uwalnianie ROS z mitochondriów, które występuje podczas nieletalnych krótkich epizodów niedokrwienia, może odgrywać znaczącą rolę wyzwalającą w ścieżkach transdukcji sygnału wstępnego niedokrwienia prowadzącego do zmniejszenia uszkodzenia komórek. Zaobserwowano nawet, że podczas uwalniania ROS, SOD1 odgrywa ważną rolę regulując sygnalizację apoptotyczną i śmierć komórek.
w jednym badaniu odnotowano delecje w genie w dwóch rodzinnych przypadkach stożka rogówki. Myszy pozbawione SOD1 mają zwiększoną związaną z wiekiem utratę masy mięśniowej (sarkopenię), wczesny rozwój zaćmy, zwyrodnienie plamki żółtej, inwolucję grasicy, raka wątrobowokomórkowego i skróconą długość życia. Badania sugerują, że podwyższony poziom SOD1 może być biomarkerem przewlekłej toksyczności metali ciężkich u kobiet z długotrwałymi wypełnieniami z amalgamatu dentystycznego.
stwardnienie zanikowe boczne (choroba Lou Gehriga)Edytuj
mutacje (ponad 150 zidentyfikowanych do tej pory) w tym genie były związane z rodzinną stwardnieniem zanikowym bocznym. Jednak kilka dowodów pokazuje również, że SOD1 typu dzikiego, w warunkach stresu komórkowego, jest zamieszana w znaczną część sporadycznych przypadków ALS, które stanowią 90% pacjentów z ALS.Najczęstszymi mutacjami są A4V (w USA) i H46R (Japonia). Na Islandii znaleziono tylko SOD1-G93S. Najczęściej badanym modelem myszy als jest g93a. rzadkie warianty transkrypcji zostały zgłoszone dla tego genu.
praktycznie wszystkie znane mutacje SOD1 powodujące ALS działają dominująco; pojedyncza zmutowana kopia genu SOD1 jest wystarczająca do wywołania choroby. Dokładny mechanizm molekularny (lub mechanizmy), za pomocą których mutacje SOD1 powodują chorobę, nie są znane. Wydaje się, że jest to jakiś toksyczny zysk funkcji, ponieważ wiele mutantów SOD1 związanych z chorobą (w tym G93A i A4V) zachowuje aktywność enzymatyczną, a myszy nokautujące Sod1 nie rozwijają ALS (chociaż wykazują silną zależną od wieku dystalną neuropatię ruchową).
ALS jest chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się selektywną utratą neuronów ruchowych powodującą zanik mięśni. Produkt utleniania DNA 8-OHdG jest dobrze znanym markerem oksydacyjnego uszkodzenia DNA. 8-OHdG gromadzi się w mitochondriach rdzeniowych neuronów ruchowych osób z ALS. U transgenicznych myszy ALS zawierających zmutowany gen SOD1, 8-OHdG gromadzi się również w mitochondrialnym DNA rdzeniowych neuronów ruchowych. Wyniki te sugerują, że oksydacyjne uszkodzenie mitochondrialnego DNA neuronów ruchowych spowodowane zmianą SOD1 może być istotnym czynnikiem etiologicznym ALS.
mutacja A4VEDIT
A4V (alanina w kodonie 4 zmieniona na walinę) jest najczęstszą mutacją powodującą ALS w populacji USA, z około 50% pacjentów z SOD1-ALS posiadających mutację A4V. Około 10 procent wszystkich amerykańskich rodzinnych przypadków ALS jest spowodowanych heterozygotycznymi mutacjami A4V w SOD1. Mutacja jest rzadko spotykana poza Amerykami.
niedawno oszacowano, że mutacja A4V wystąpiła 540 pokoleń (~12 000 lat) temu. Haplotyp otaczający mutację sugeruje, że mutacja A4V powstała u azjatyckich przodków rdzennych Amerykanów, którzy dotarli do obu Ameryk przez Cieśninę Beringa.
mutant A4V należy do mutantów podobnych do WT. Pacjenci z mutacjami A4V wykazują zmienny wiek początku, ale jednolicie bardzo szybki przebieg choroby, ze średnim przeżywaniem po początku choroby wynoszącym 1,4 roku (w porównaniu z 3-5 lat z innymi dominującymi mutacjami SOD1, a w niektórych przypadkach, takimi jak H46R, znacznie dłuższym). Przeżycie to jest znacznie krótsze niż niezmutowane ALS związane z SOD1.
mutacja H46REDIT
H46R (histydyna w kodonie 47 zmieniona na argininę) jest najczęstszą mutacją powodującą ALS w populacji japońskiej, z około 40% Japońskich pacjentów z SOD1-ALS posiadających tę mutację. H46R powoduje głęboką utratę wiązania miedzi w miejscu aktywnym SOD1 i jako taki, H46R jest enzymatycznie nieaktywny. Przebieg choroby tej mutacji jest niezwykle długi, a typowy czas Od początku do śmierci wynosi ponad 15 lat. Modele myszy z tą mutacją nie wykazują klasycznej patologii wakuolacji mitochondrialnej obserwowanej u myszy G93A i G37R ALS i w przeciwieństwie do myszy G93A, niedobór głównego antyoksydacyjnego enzymu mitochondrialnego, SOD2, nie ma wpływu na przebieg choroby.
mutacja G93AEDIT
G93A (glicyna 93 zmieniona na alaninę) jest stosunkowo rzadką mutacją, ale była bardzo intensywnie badana, ponieważ była pierwszą mutacją, którą modelowano u myszy. G93A jest mutacją pseudo-WT, która pozostawia aktywność enzymu nienaruszoną. Ze względu na dostępność myszy G93A z laboratorium Jacksona przeprowadzono wiele badań nad potencjalnymi celami leków i mechanizmami toksyczności w tym modelu. Co najmniej jeden prywatny Instytut Badawczy (als Therapy Development Institute) prowadzi badania na dużą skalę wyłącznie w tym mysim modelu. Nie jest obecnie znane, czy wyniki są specyficzne dla G93A, czy mają zastosowanie do wszystkich ALS powodujących mutacje SOD1. Argumentowano, że niektóre cechy patologiczne myszy G93A wynikają z artefaktów nadekspresji, w szczególności tych związanych z mitochondrialną wakuolacją (mysz G93A powszechnie używana w Jackson Lab ma ponad 20 kopii ludzkiego genu SOD1). Co najmniej jedno badanie wykazało, że pewne cechy patologii są idiosynkratyczne dla G93A i nie można ich ekstrapolować na wszystkie mutacje powodujące ALS. Dalsze badania wykazały, że patogeneza modeli G93A i H46R jest wyraźnie odrębna; niektóre leki i interwencje genetyczne, które są bardzo korzystne/szkodliwe w jednym modelu, mają odwrotny lub żaden efekt w drugim.
zespół Downaedytuj
zespół Downa (DS) jest spowodowany potrójnym występowaniem chromosomu 21. Uważa się, że stres oksydacyjny jest ważnym czynnikiem leżącym u podstaw patologii związanych z DS. Stres oksydacyjny wydaje się być spowodowany trójplikacją i zwiększoną ekspresją genu SOD1 zlokalizowanego na chromosomie 21. Zwiększona ekspresja SOD1 prawdopodobnie powoduje zwiększoną produkcję nadtlenku wodoru, co prowadzi do zwiększonego uszkodzenia komórek.
stwierdzono, że poziom 8-OHdG w DNA osób z DS, mierzony w ślinie, był znacznie wyższy niż w grupach kontrolnych. Poziomy 8-OHdG były również zwiększone w leukocytach osób z DS w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te sugerują, że oksydacyjne uszkodzenie DNA może prowadzić do niektórych cech klinicznych DS.
