ligand bindingEdit
główne artykuły: Transforming Growth factor beta family and TGF-beta receptor family
superfamily TGF beta ligands include: Bone morphogenetic proteins (BMPs), growth and differentiation factors (GDFs), Anti-müllerian hormone (AMH), Activin, Nodal and tgfß ’ s. Signaling rozpoczyna się wiązaniem ligandu nadrodziny TGF beta z receptorem TGF beta typu II. Receptor typu II jest kinazą receptora serynowo-treoninowego, która katalizuje fosforylację receptora typu I. Każda klasa ligandu wiąże się z określonym receptorem typu II. U ssaków istnieje siedem znanych receptorów typu I i pięć receptorów typu II.
istnieją trzy aktywiny: aktywina a, aktywina B i aktywina AB. Aktywiny biorą udział w embriogenezie i osteogenezie. Regulują również wiele hormonów, w tym hormony przysadki, gonad i podwzgórza, a także insulinę. Są również czynnikami przeżywalności komórek nerwowych.
BMPs wiążą się z receptorem białka morfogenetycznego Kości typu 2 (BMPR2). Biorą udział w wielu funkcjach komórkowych, w tym w osteogenezie, różnicowaniu komórek, specyfikacji przedniej/tylnej osi, wzroście i homeostazie.
rodzina TGF beta obejmuje: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Podobnie jak BMP, bety TGF biorą udział w embriogenezie i różnicowaniu komórek, ale biorą również udział w apoptozie, a także w innych funkcjach. Wiążą się z receptorem TGF-beta typu 2 (TGFBR2).
węzeł wiąże się z receptorem aktywiny A, typu IIB ACVR2B. Następnie może tworzyć kompleks receptorowy z receptorem aktywiny A, typu IB (ACVR1B) lub z receptorem aktywiny A, typu IC (ACVR1C).
gdy Wiązanie receptora z ligandem następuje poprzez działanie lokalne, jest to klasyfikowane jako sygnalizacja parakrynowa.
Rekrutacja receptorów i fosforylacjaedytuj
Główny artykuł: rodzina receptorów TGF-beta § typ i
ligand TGF beta wiąże się z dimerem receptora typu II, który rekrutuje dimer receptora typu i tworząc kompleks hetero-tetrameryczny z ligandem. Receptory te są receptorami kinazy serynowo-treoninowej. Mają zewnątrzkomórkową domenę bogatą w cysteinę, domenę transbłonową i cytoplazmatyczną domenę bogatą w serynę / treoninę. Domena GS receptora typu i składa się z serii około trzydziestu powtórzeń serynowo-glicyny. Wiązanie ligandu rodziny TGF beta powoduje rotację receptorów tak, że ich domeny kinazy cytoplazmatycznej są ułożone w katalitycznie korzystnej orientacji. Receptor typu II fosforyluje pozostałości serynowe receptora typu I, który aktywuje białko.
fosforylacja SMAD
Istnieje pięć regulowanych receptorami Smad: Smad1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 i SMAD9 (czasami określane jako SMAD8). Istnieją zasadniczo dwie drogi wewnątrzkomórkowe obejmujące te R-Smady. TGF beta, Activins, Nodals i niektóre GDFs są pośredniczone przez SMAD2 i SMAD3, podczas gdy BMPs, AMH i kilka GDFs są pośredniczone przez SMAD1, SMAD5 i SMAD9. Wiązanie R-SMAD z receptorem typu i odbywa się za pośrednictwem domeny dwupalcowej Fyve zawierającej białko. Dwa takie białka, które pośredniczą w szlaku beta TGF to SARA (Kotwica SMAD do aktywacji receptora) i HGS (substrat kinazy tyrozynowej regulowany czynnikiem wzrostu hepatocytów).
SARA jest obecna we wczesnym endosomie, który poprzez endocytozę za pośrednictwem klatryny internalizuje kompleks receptorów. SARA rekrutuje R-SMADA. SARA umożliwia wiązanie R-SMAD z regionem L45 receptora typu I. SARA kieruje r-SMAD w taki sposób, że reszta seryny na jej końcu C styka się z regionem katalitycznym receptora typu I. Receptor typu i fosforyluje pozostałość serynową R-SMAD. Fosforylacja indukuje zmianę konformacyjną w domenie MH2 R-SMAD i jej późniejszą dysocjację z kompleksu receptorowego i SARA.
cosmad bindingEdit
fosforylowany RSMAD ma wysokie powinowactwo do coSMAD (np. SMAD4) i tworzy z nim kompleks. Grupa fosforanowa nie działa jako miejsce dokowania dla coSMAD, a fosforylacja otwiera odcinek aminokwasowy umożliwiający interakcję.
Transkrypcjaedytuj
fosforylowany kompleks rsmad/coSMAD wchodzi do jądra, gdzie wiąże promotory/kofaktory transkrypcji i powoduje transkrypcję DNA.
białka morfogenetyczne kości powodują transkrypcję mRNA zaangażowanych w osteogenezę, neurogenezę i mezodermę brzuszną.
bety TGF powodują transkrypcję mRNA biorących udział w apoptozie, neogenezie macierzy pozakomórkowej i immunosupresji. Bierze również udział w zatrzymywaniu G1 w cyklu komórkowym.
aktywina powoduje transkrypcję mRNA zaangażowanych w wzrost gonad, różnicowanie zarodka i tworzenie łożyska.
węzłowy powoduje transkrypcję mRNA zaangażowanych w specyfikację lewej i prawej osi, mezodermę i indukcję endodermy.
