FloridaEdit
U. S. Route 221 ma swój początek na południe od miasta Perry, a jej Południowy koniec krzyżuje się z drogowskazem U. S. Route 19 U. S. Route 98 i U. S. Route 27, odbierając Ukryty SR 55 z dala od US 19. Przebiega przez miasto Perry i przecina Interstate 10 i U. S. Route 90 w wiejskim hrabstwie Madison przed przejściem do Georgii.
Georgiaedytuj
U. S. Route 221 biegnie przez miasta Quitman, Valdosta, Lakeland, Pearson i Douglas w południowej Georgii.
w Quitman łączy się z U. S. Route 84 (cosigned Georgia State Route 38) do Valdosta. Od Valdosta do Douglas łączy się z drogą stanową Georgia State Route 31. Łączy się również z Georgia State Route 135 i State Route 56. Z Pearson do Douglas łączy się z US Route 441 jako czteropasmowa autostrada, która została ukończona w 2000 roku.
Droga nr 221 biegnie jako wschodnia część Bowens Mill Rd. i zostanie poszerzona w przyszłości. Przechodzi przez Hazelhurst, Mount Vernon i Soperton przed przekroczeniem Interstate 16, a następnie łączy się z U. S. Route 1 i Georgia State Route 4 po przejściu przez Louisville. Po przejściu przez Wrens rozdziela się na północ i przechodzi przez Harlem przed przejściem przez Interstate 20 / Georgia State Route 402 około 20 mil na zachód od Augusta, GA. Krótko przed przejściem do Karoliny Południowej, Georgia State Route 150 łączy się na skrzyżowaniu Pollards Corner, gdy Georgia 47 odwraca się. Przejście do Karoliny Południowej następuje na szczycie zapory J. Strom Thurmond, która tworzy południowy brzeg jeziora J. Strom Thurmond.
Karolina Południowaedytuj
U. S. Route 221 wjeżdża do Karoliny Południowej w wiejskim hrabstwie McCormick na południowo-wschodnim skraju jeziora Strom Thurmond. Ciągnie się na północ i północny zachód do miasta McCormick. Z McCormick ciągnie się dalej na północ do miasta Greenwood.
Z Greenwood, U. S. Route 221 kontynuuje północny wschód do miasta Waterloo, Karolina Południowa. U. S. Truck Route 221 omija miasto Laurens po wschodniej stronie. Kontynuuje na północ i przecina Interstate 385 w wiejskim hrabstwie Laurens i przechodzi do Interstate 26 w wiejskim hrabstwie Spartanburg.
U. S. Route 221 kontynuuje przez centrum miasta Spartanburg przed przecięciem autostrady międzystanowej 85 na północ od miasta. Dalej do miasta Chesnee przed opuszczeniem stanu w wiejskim obszarze hrabstwa Cherokee. Południowy koniec amerykańskiej alternatywnej drogi 221 przecina główną trasę w mieście Chesnee i wychodzi ze stanu kilka mil na wschód od głównej trasy.Droga nr 221 w Karolinie Północnej przebiega przez miasta Rutherfordton, Marion, Blowing Rock, Boone i Jefferson. Autostrada jest w większości 2-pasmowa, natomiast 4-pasmowa w Marion, Blowing Rock i Boone. Dwa odcinki autostrady można uznać za wymagające i kręte: 13-milowy odcinek między Linville i Blowing Rock oraz 21-milowy odcinek między Jefferson i Twin Oaks.
U. S. Route 221 ma jedną alternatywną (kontynuującą z Karoliny Południowej) i dwie trasy Biznesowe (w Marion i Jefferson). Przecina dwie główne autostrady: U. S. Route 74 w pobliżu Rutherfordton i I-40 w pobliżu Marion; a także czterokrotnie krzyżuje się z Blue Ridge Parkway.
VirginiaEdit
w Wirginii US 221 przebiega na długości 240,77 km od linii stanowej North Carolina w pobliżu Independence north do jej północnego końca w US 29 Business, US 460 Business i US 501 Business w Lynchburgu. US 221 łączy Independence, Galax i Hillsville w południowo-zachodniej Wirginii, jednocześnie z US 58. Stany Zjednoczone Autostrada łączy te gminy z Roanoke przez Hrabstwo Floyd, w obrębie którego US 221 jest główną autostradą zachód-wschód. US Highway biegnie równolegle z us 460 z Roanoke do Bedford i równolegle z Us Highway Z Bedford do Lynchburg.