behandling av akut takrolimus toxicitet med fenytoin hos fasta organtransplantatmottagare

Abstract

farmakokinetiken för takrolimus påverkas av många faktorer, inklusive genetisk variation, akuta infektioner, leverdysfunktion och interagerande läkemedel, vilket kan resultera i förhöjda koncentrationer. Den lämpligaste hanteringen av akut takrolimus-toxicitet har inte definierats, även om det finns fallrapporter som beskriver terapeutisk användning av enzyminducerare för att öka takrolimusmetabolismen och minska koncentrationerna. Vi rapporterar om användningen av fenytoin för att hjälpa till att minska takrolimuskoncentrationer i en fallserie med fyra fasta organtransplantationsmottagare med akut, symptomatisk takrolimus-toxicitet som uppvisar förhöjda serumkreatinin -, kalium-och takrolimus-dalkoncentrationer större än 30 ng/mL. Alla fyra patienterna hade de potentiella orsaksmedlen stoppade eller tillfälligt kvarhållna och fick 300 till 400 mg/dag fenytoin i två till tre dagar. Inom tre dagar efter början av fenytoin hade alla fyra patienterna en minskning av takrolimuskoncentrationen till mindre än 15 ng/mL, en återgång till eller nära baslinjekreatininkoncentration och brist på fenytoinrelaterade biverkningar. Därför verkar fenytoin vara ett säkert och potentiellt fördelaktigt behandlingsalternativ hos patienter med symtomatisk takrolimus-toxicitet.

1. Introduktion

vid fast organtransplantation har takrolimus (FK506) framträtt som ryggraden i de flesta immunsuppressiva regimer . Takrolimus utövar sina immunsuppressiva effekter genom att binda till det immunofilin fk506-bindande proteinet (FKBP12) och bilda ett komplex som hämmar kalcineurininducerad defosforylering av transkriptionsfaktorn, kärnfaktorn för aktiverade T-celler (nfat) . Detta resulterar i undertryckande av interleukin-2 (IL-2) transkription och hämning av T-cellmedierade åtgärder. Övervakning av takrolimuskoncentrationer krävs på grund av dess smala terapeutiska index för att upprätthålla en balans mellan under-immunsuppression och efterföljande avstötningsrisk med över-immunsuppression och risk för toxicitet.

det finns avsevärd variation i den farmakokinetiska profilen för takrolimus, vilket ibland leder till utmaningar när det gäller att upprätthålla terapeutiska koncentrationer. Flera faktorer påverkar farmakokinetiken för takrolimus, inklusive patientens ålder eller kön, nedsatt leverfunktion och genetiska variationer i cytokrom P450 (CYP) enzymer och/eller p-glykoproteinuttryck . Takrolimus metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4-isoenzymet, det vanligaste av CYP-enzymerna, som utgör ungefär en tredjedel av de CYP-enzymer som finns i tarmfoder och levern . Det är också ett substrat av P-glykoprotein (PGP) transportsystem. Som ett substrat för dessa system är takrolimus föremål för många läkemedelsinteraktioner. CYP3A4 / PGP-hämmare kan öka takrolimuskoncentrationerna, vilket resulterar i potentiellt toxiska koncentrationer och allvarliga biverkningar såsom neuro – eller nefrotoxicitet, medan inducerare kan minska takrolimuskoncentrationerna vilket resulterar i suboptimal immunsuppression och en förhöjd risk för avstötning.

det finns lite data om hantering av akuta takrolimus-toxiciteter, även om användningen av enzyminducerare för att förbättra ämnesomsättningen och lägre koncentrationer har beskrivits . Fenytoin är en vanlig antiepileptisk och en potent enzyminducerare. Här rapporterar vi om användningen av fenytoin för att hantera fyra fall av akut takrolimus-toxicitet, som själva uppmuntras av läkemedelsinteraktioner, vilket kräver brådskande minskning av takrolimuskoncentrationer.

2. Patient 1

en 53-årig vit man antogs för akut njurskada och hyperkalemi 21 månader efter levertransplantation för hepatit C. Han hade en tidigare medicinsk historia av humant immunbristvirus (HIV), återkommande hepatit C efter transplantation (grad 2, steg 2) och steg 3 kronisk njursjukdom (CKD). Cirka 2 veckor före antagning omvandlades han som öppenvård till en proteashämmare (atazanavir) baserad högaktiv antiretroviral behandling (HAART). Han presenterade för kliniken med illamående, kräkningar, en serumkreatinin (SCr) på 6,3 mg/dL (baslinje 1.7 mg/dL), kalium på 6,7 mEq/L och en FK-dalnivå > 30 ng / mL. Han antogs därefter för hydrering, behandling av hyperkalemi och telemetriövervakning. Trots administrering av natriumpolystyren, hydrering och förvaring av takrolimus och HAART på sjukhusdag 2 förblev SCr vid 6,2 mg/dL, kalium var 6 mEq/L och FK var >30 ng/mL. På grund av omfattningen av nedsatt njurfunktion, brist på kunskap om den exakta kvantitativa FK-nivån och oförutsägbarheten för takrolimus-clearance i närvaro av atazanavir-användning fattades beslutet att initiera fenytoin som ett medel för att inducera läkemedelsmetabolism. Fenytoin administrerades oralt i en dos av 200 mg två gånger dagligen. FK-koncentrationen minskade till 22, 3 ng/mL dagen efter fenytoininitiering och sedan till 11, 7 ng/mL nästa dag. Fenytoin fortsatte i 3 dagar och patienten släpptes 3 dagar efter intag med en SCr på 3,9 mg/dL och kaliumnivå inom normalt intervall. HAART-terapi återinfördes vid urladdning och vid ett polikliniskt besök 2 dagar senare återupptogs takrolimus. SCr återvände så småningom till nära baslinjen vid 1 vecka efter urladdning och har varit stabil sedan dess.

3. Patient 2

en 57-årig afroamerikansk kvinna hade genomgått hjärttransplantation sekundär till nonischemisk kardiomyopati, med en retransplantation sekundär till hyperakut avstötning inom 48 timmar. Hennes postoperativa kurs komplicerades ytterligare av utveckling av återkommande candida Stern sårinfektion som krävde långvarig antibiotika och antimykotisk behandling och intermittent sårvac-applikation. Hon antogs 9 månader efter transplantation med feber, bröstsmärta och illamående två veckor efter att ha släppts ut på flukonazol 400 mg genom munnen dagligen. Det bestämdes att patienten tog en felaktig mängd takrolimus som öppenvård, eftersom hon togs in med en SCr på 7, 3 mg/dL (baslinje 1 mg/dL), kalium på 6, 2 mEq/L och FK-dalnivå på >30 ng/mL. Trots att flukonazol reducerades och takrolimus hölls kvar vid ankomsten förblev SCr-och FK-nivåerna vid 7, 4 mg/dL respektive >30 ng/mL nästa dag. Fenytoin initierades därför i en dos av 200 mg två gånger dagligen dagen efter intag och fortsatte i 2 dagar. Under de följande dagarna sjönk FK-nivån från >30 till 22,3, 10,6 och 4,1, medan SCr minskade till 2,6. Takrolimus återupptogs 6 dagar efter intag, och SCr minskade ytterligare till baslinjen med 10 dagar. Njurfunktionen förblev stabil i cirka 7 månader efter intag tills patienten löpte ut under en antagning på grund av hjärtstillestånd.

4. Patient 3

en 70-årig man genomgick kombinerad hjärt-njurtransplantation i November 2010 för njursjukdom i slutstadiet och hjärtsvikt på grund av ischemisk kardiomyopati. Han hade en ny diagnos av spridd nocardia och var på stabil behandling med sulfametoxazol-trimetoprim och moxifloxacin. Han presenterade ett år efter transplantation med illamående, diarre, kräkningar, en SCr på 4,2 mg/dL (baslinje 0.8 mg/dL), kalium på 6,1 mEq/L och FK-dalvärde på >30 ng / mL. Unbeknownst till transplantationstjänsten hade patienten också nyligen börjat ta vitamin / växtbaserade kosttillskott inklusive en fördröjd frisättning, högpotent multipel vitamin (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA) samt en omega-3-produkt (Super Omega-3, EPA/DHA med sesamlignaner och olivfruktextrakt, livsförlängning, Ft. Lauderdale, FL, USA). FK-nivån förblev vid >30 ng/mL och SCr vid 4.5 mg / dL dagen efter inträde, vid vilken tidpunkt fenytoin instiftades oralt i en dos av 100 mg tre gånger dagligen. Efter 3 dagars fenytoin sjönk SCr-och FK-nivåerna till 1,5 mg/dL respektive 8,6 ng/mL. Takrolimus initierades 5 dagar efter antagning, och patientens SCr återvände till baslinjen 10 dagar efter antagning.

5. Patient 4

en 58-årig vit man genomgick avliden njurtransplantation i januari 2012 för njursjukdom i slutstadiet sekundärt till högt blodtryck och diabetes. Han hade också en historia av diastolisk hjärtsvikt, fetma, förmaksflimmer och en tidig akut avstötningsepisod behandlad med antitymocytglobulin. Han togs in på intensivvården nästan 6 månader efter transplantation med feber och progressiv andnöd. Patienten befanns därefter ha en pseudomonal lunginflammation, såväl som lungnokardios. Vid antagning var hans SCr 3, 5 mg/dL (baslinje på 2, 1 mg/dL). Dessutom var kalium 6,4 mEq / L och FK-trågnivån var 23,7. Empirisk vorikonazol initierades vid ankomsten före kunskap om organismerna eller FK-nivån, och trots att takrolimus hölls ökade koncentrationen till >30 ng/mL med persistens av njurdysfunktion dagen efter ankomst. Dessutom upplevde patienten nedsatt leverfunktion med AST/alat över 3 gånger den övre gränsen för normal och totalt bilirubin på 1, 8 mg / dL. Med tanke på omständigheterna startades fenytoin i en dos av 200 mg genom munnen två gånger dagligen och gavs i 3 dagar. Efter den sista dagen av fenytoinadministrering hade SCr-och FK-koncentrationerna minskat till 1.8 mg/dL respektive 6,3 ng / mL. Takrolimus initierades 6 dagar efter antagning, och SCr hade förbättrats till 1,5–1,7 mg/dL under resten av antagningen och fram till idag.

6. Diskussion

den farmakokinetiska profilen för takrolimus är väl karakteriserad . Takrolimus metaboliseras nästan helt av CYP3A-enzymerna som finns i levern och tarmväggen. Uttrycket av dessa enzymer kan variera väsentligt mellan patienter vilket resulterar i signifikanta skillnader i metabolism. Dessutom kan ett antal andra faktorer resultera i ytterligare förändringar i metabolism och läkemedelskoncentrationer inklusive ålder, kön, comorbiditeter såsom diabetes, nedsatt leverfunktion, hepatit C och andra akuta infektioner, kost och användning av samtidiga interagerande läkemedel . Vissa medel, inklusive proteashämmare, svampdödande medel och troliga växtbaserade kosttillskott som används av våra patienter, fungerar som hämmare av CYP3A vilket resulterar i en minskning av ämnesomsättningen och en ökning av biotillgängligheten för takrolimus. Till exempel har samtidig användning av flukonazol med takrolimus associerats med en minskning av takrolimus dosbehov med 40 till 60%, och empiriska dosminskningar har föreslagits av tillverkaren när de används med andra azolantimykotika . Dessutom minskas dosbehovet av takrolimus med 75 till 99% vid administrering med olika proteashämmare . Olika växtbaserade kosttillskott har visat sig interagera med takrolimus och i allmänhet rekommenderas att transplantatmottagare undviker dem . Dessa interaktioner upplevs nästan omedelbart vid start av det interagerande medlet eftersom hämning kan inträffa så snart medlet når enzymet. När ett enzyminducerande medel används kan induktionens början och längd variera från dagar till veckor eftersom dessa faktorer beror på halveringstiden för både läkemedlet och CYP-enzymet som induceras . En rapport från 2 hjärttransplanterade patienter visade variationen i takrolimuskoncentrationer i upp till 10 dagar efter avbrytande av fenytoin . Andra studier har visat att katabolisk aktivitet hos CYP-enzymerna kan minskas under infektion vilket resulterar i förhöjda läkemedelsnivåer . Detta tyder på att förhöjda takrolimuskoncentrationer hos våra patienter kan ha varit delvis på grund av akut infektion också.

symtom på akut takrolimus-toxicitet varierar mycket, från brist på kliniska symtom till svår njursvikt eller neurotoxicitet. Oftast är symtomen milda och inkluderar illamående, huvudvärk, milda handskakningar, leverenzymhöjning, elektrolytstörningar och milda ökningar av SCr . Inga behandlingsrekommendationer finns för takrolimus-toxicitet, eftersom hemodialys och plasmautbyte är ineffektiva och andra metoder som magsköljning och aktivt kol är endast minimalt effektiva och måste ges tidigt efter administrering . I vissa rapporter har CYP3A4-inducerare fenytoin och fenobarbital använts vid akuta överdoseringsinställningar för att öka clearance och underlätta sänkning av takrolimuskoncentrationen . Dessa medel har också den extra fördelen med anfallsprevention eftersom neurologiska toxiciteter, inklusive anfall och koma, är väl dokumenterade med takrolimus. Även om rifampin är en annan stark CYP3A4-inducerare som är känd för att minska takrolimuskoncentrationerna, valde vi att använda fenytoin för dess antiepileptiska egenskaper .

hos våra patienter var symtomen allvarliga med SCr-förhöjningar från 67 till 630% av baslinjen och kaliumnivåer större än 6 mEq/L (se Tabell 1). På grund av osäkerheten i metabolismen och graden av clearance av takrolimus under dessa omständigheter och den allvarliga graden av njurskada, valde vi att administrera fenytoin hos våra fyra patienter. Fenytoin valdes eftersom det metaboliseras hepatiskt och tolereras väl vid typiska doser på 300 till 400 mg/dag med de viktigaste biverkningarna som är gastrointestinala relaterade. Det finns andra vanliga biverkningar som vi inte förväntade oss att stöta på eftersom de vanligtvis antingen är dosrelaterade, såsom de lugnande effekterna på centrala nervsystemet, eller uppträder med långvarig behandling, såsom gingival hyperplasi. Denna interaktion användes terapeutiskt hos våra patienter med en framgångsrik minskning av takrolimusnivåerna till mindre än 15 ng/mL med 3 dagars fenytoin, återgång av njurfunktion till eller nära baslinjen hos alla fyra patienterna och frånvaro av biverkningar (se Tabell 2 och figur 1).

(a) Patient 1

(B) Patient 2

(C) Patient 3

(D) Patient 4

(a) Patient 1
(b) Patient 2
(c) Patient 3
(D) Patient 4

Figur 1

genomsnittliga kreatinin-och FK-nivåer. Dag 0 representerar första dagen för administrering av fenytoin.

vår fallserie har vissa begränsningar. För det första, eftersom vårt laboratorium inte rapporterar specifika takrolimuskoncentrationer större än 30 ng/mL, var den faktiska maximala takrolimuskoncentrationen inte tillgänglig vilket gör det svårt att utvärdera seriella nivåer och beskriva elimineringshastigheten. Dessutom inkluderade vår fallserie inte en jämförelsegrupp som kan användas för att utvärdera skillnaden i takrolimus eliminering och den faktiska effekten av fenytoin på takrolimus clearance. Det är viktigt att påpeka att Oralt fenytoin användes snarare än IV-fenytoin, eftersom vårt mål också var att inducera CYP3A-enzymerna i GI-kanalen såväl som levern vilket resulterade i ytterligare ökningar av takrolimus eliminering. IV fenytoin har också associerats med fler biverkningar än den orala formuleringen, särskilt hypotoni under administrering och reaktioner på injektionsstället.

Sammanfattningsvis underlättade kortvarig administrering av enzyminduceraren fenytoin reversering av förhöjda takrolimuskoncentrationer och allvarligt nedsatt njurfunktion hos fyra organtransplanterade mottagare. Baserat på dessa resultat verkar fenytoin vara en potentiell behandling i svåra fall av takrolimus-toxicitet.

intressekonflikt

ingen av författarna har några intressekonflikter eller ekonomiska relationer att avslöja.