för mycket av sitt liv Anne Dalton kämpade depression. Hon pratar sällan med människor. Hon stannade hemma mycket. Dagarna drog vidare med en känsla av ” varför bry sig?”för 61-åringen från New Jersey som brukade arbeta på ett Wall Street-värdepappersföretag. Efter att ha försökt mer än ett dussin kombinationer av antidepressiva läkemedel till ingen nytta blev sakerna så dåliga för två år sedan att Dalton gick in för elektrokonvulsiv terapi—där ”i grund och botten chockar de din hjärna”, som hon uttrycker det.
liksom Dalton finner de flesta av de uppskattade 16 miljoner amerikanska vuxna som har rapporterat en stor depressiv episod under det senaste året liten lättnad även efter flera månader på antidepressiva medel—ett problem som vissa forskare säger kan bero på hur psykisk sjukdom diagnostiseras.
objektiva laboratorietester kan fysiskt bekräfta hjärtsjukdom eller cancer, men psykiatriska tillstånd klassificeras något vagt som kluster av rapporterade symtom. Läkare anser att människor är kliniskt deprimerade om de säger att de har lågt humör och uppfyller minst fyra ytterligare kriterier från en övergripande lista över nio. Ändå kan depression manifestera sig annorlunda från person till person: Man kan lägga på kilo och sova mycket av tiden medan en annan kan gå ner i vikt, känna sig orolig och ha svårt att sitta still, säger Conor Liston, neurovetenskapsman och psykiater vid Weill Cornell Medicine. ”Det faktum att vi klumpar ihop människor så här har varit ett stort hinder för att förstå neurobiologin av depression”, förklarar Liston.
ny forskning publicerad av Liston och kollegor i naturmedicin verkar peka mot ett eftertraktat mål inom psykiatrin-biologiska markörer för att skilja olika typer av depression. Forskarna använde en icke-invasiv teknik som kallas funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) för att mäta styrkan i kopplingar mellan neurala kretsar i hjärnan. Analysera fMRI-skanningar från mer än 1000 personer, varav cirka 40 procent hade diagnostiserats som depressiva, identifierade laget fyra subtyper av depression. Om det bekräftas i ytterligare studier kan resultaten möjliggöra tydligare diagnoser och bana väg för personliga terapier som riktar sig mot hjärnanätverk som visat sig vara fel hos enskilda patienter.
Naturmedicinstudien, som publicerades i December, växte fram ur en nyfiken observationslista som gjordes under hans tidigare arbete med stress. Som doktorand utförde han experiment på råttor och fann att stress minskade neurala anslutningar i ett hjärnområde som kallas prefrontal cortex, som styr mental flexibilitet—förmågan att anpassa sitt tänkande till nya situationer och att övervinna vanliga svar.
Liston studerade också stress hos studenter som förberedde sig för sina medicinska licensprov. Liksom råttorna visade stressade studenter onormal elektrisk aktivitet i hjärnkretsar som involverar mental flexibilitet. (Lyckligtvis fick en månad efter high-stakes-testet sina felaktiga nätverk att återhämta sig, vilket tyder på att hjärnan är mer motståndskraftig än väntat.) I en senare studie som Liston genomförde med Weill Cornell psykiater Marc Dubin upptäckte hjärnbildningsforskarna liknande nätverksförändringar hos personer som är deprimerade—men bara i en liten delmängd av dessa patienter.
som fascinerad Liston. Det verkade för honom att stress, eller något liknande, kastar bort flexibilitetskretsarna hos vissa deprimerade individer—medan andra människor blir deprimerade av olika skäl. Det skulle vara förenligt med uppfattningen att depression ”inte bara är en biologisk sak”, säger Liston.
den tanken anpassar sig till en ny uppsättning prioriteringar som kallas Research Domain Criteria, som lanserades 2008 av National Institute of Mental Health för att uppmuntra forskare som studerar psykisk sjukdom att borra ner till kärnmekanismer snarare än att placera störningar under filtetiketter. Denna förändring i tänkandet har stärkt sökandet efter en rad biomarkörer för depression—giftiga fria radikaler, stresshormonet kortisol och till och med epigenetik (miljöutlösare som slår på och av gener). ”Depression är för komplex för att reduceras till en enda biomarkör”, säger Nunzio Pomara, professor i psykiatri och patologi vid New York University School of Medicine som inte var inblandad i Listons arbete. Vid denna tidpunkt anses ingen enskild biomarkör vara tillräckligt bra för att använda rutinmässigt som ett kliniskt verktyg, men forskare hoppas att de bästa en dag kan kombineras för att förbättra diagnos och behandling av depression och andra psykiatriska tillstånd.
för att leta efter nya biomarkörer använde Weill Cornell-teamet en metod som kallas vilotillstånd fMRI för att kontrollera skillnader i hjärnanslutning mellan deprimerade och friska människor. Proceduren skannar hjärnan medan en person ligger på en säng i fem minuter-men de resulterande data är komplexa och röriga. Brain fMRI-mätningar är känsliga för små skillnader mellan ämnen som om människor tittar runt i rummet eller stänger ögonen under skanningen. För att göra en noggrann analys visste Liston att han behövde ett berg av data, mycket mer än han kunde samla på egen hand. ”Jag gick runt och bad många människor jag kände, och några visste jag inte, som hade samlat in data på samma sätt som vi gjorde”, säger han. Han slutade med hjärnskanningar från 1 188 individer—några friska, några deprimerade—studerade vid 17 forskningsplatser över hela världen. Att ha så mycket data gav tillräckligt med statistisk kraft att ”vi inte behövde begränsa oss till bara några regioner” i hjärnan, säger Liston. För varje ämne undersökte teamet 258 hjärnområden och mätte hur starkt var och en ansluter till andra områden.
med hjälp av ett tillvägagångssätt som kallas maskininlärning, där en dator lär sig att hitta mönster i data, visade analysen att deprimerade människor kunde särskiljas från friska kontroller baserade på hjärnanslutningsskillnader uppmätta av fMRI i de limbiska och frontostriatala områdena. Det limbiska systemet styr känslor och frontostriatala nätverk hjälper till att samordna motoriska och kognitiva funktioner. Ett hjärnområde, kallat subgenual cingulate cortex, har ovanligt starka förbindelser med andra regioner i hjärnan hos personer som är deprimerade.
tidigare avbildningsstudier hade implicerat dessa områden i depression, och några av dessa analyser föreslog anslutningsåtgärder kan skilja mellan deprimerade och friska människor. Men Weill Cornell laget tros vara den första att bekräfta resultaten i en separat population—en ytterligare analys som ses som ett tecken på vetenskaplig stringens. ”Detta representerar ett spännande tillvägagångssätt”, säger Pomara. ”Det sätter scenen för framtida studier.”Han noterar dock att hjärnanslutningsdata inte behandlar den underliggande biologin av depression. Det förklarar inte vad som händer på nivån av celler och kemiska budbärare—de typer av upptäckter som styr utvecklingen av nya droger. Ändå säger han att den nya fMRI-analysen ”går utöver vad som har gjorts med liknande neuroimaging-tekniker” genom att identifiera fyra typer av deprimerade patienter på grundval av anslutningsproblem. De flesta bildanalyser skiljer bara friska och deprimerade människor.
i den nya studien kunde de fMRI-baserade underavdelningarna kopplas till särskilda symtom. Patienter som faller i de två första subtyperna rapporterade mer trötthet medan de i de andra två rapporterade mer problem med att känna nöje. Denna subtyping har konsekvenser inte bara för diagnos men potentiellt för icke-farmaceutisk behandling. I förhållande till grupperna två och fyra var personer med depression subtyp 1 tre gånger så sannolikt nytta av en nyare terapi som kallas transkraniell magnetisk stimulering eller TMS. Denna teknik använder en magnet för att producera små elektriska strömmar i hjärnområden som påverkas av depression. Även om förfarandet blir populärare är det i allmänhet reserverat för patienter som inte har svarat på konventionella antidepressiva medel—människor som Dalton.
i 2015, när Dalton blev självmordsbenägen men kände att hon inte kunde stå minnesförlusten i samband med elektrokonvulsiv terapi, kom hon till Dubins kontor för TMS. Hennes syster körde henne in för halvtimmesproceduren fem dagar i veckan i fyra veckor. I mitten av den andra veckan lyfte ”något från min hjärna”, säger Dalton. ”Jag skrattade lättare. Jag hade inte de självmordstankarna. Allt var inte förlorat för mig. Jag tänkte, Okej, jag kan göra det här. Jag kan gå upp varje dag och gå.”
Dubin säger att TMS en dag kan ställas in för att behandla patienter med olika depressionsundertyper. Efter att ha skannat en patients hjärna med fMRI, som gjort i den senaste studien, kunde en läkare justera TMS-magneten så att den riktar sig direkt mot hjärnområdena med onormal anslutning hos den personen. ”Under de kommande fem åren kan vi göra det,” säger han.
