paraneoplastiska autoimmuna syndrom
paraneoplastiska syndrom representerar ett brett spektrum av kliniska syndrom som utvecklas bland patienter med cancer. Cirka 7-10% av patienterna med cancer utvecklar ett av de paraneoplastiska syndromen. Dessa kan vara resultatet av utsöndring av olika hormoner och hormonliknande peptid av tumörceller eller resultatet av aktivering av autoimmuna fenomen.56 Cushings syndrom och hyperkalcemi kan utvecklas som ett resultat av ektopisk utsöndring av adrenokortikotrofiskt hormon och parathyroidhormonrelaterade proteiner. Andra hormoner som kan utsöndras av tumörceller inkluderar insulinliknande tillväxtfaktorer, antidiuretiskt hormon, tillväxthormonfrisättande hormon, erytropoietin och andra.57
aktivering av autoimmuna mekanismer hos patienter med cancer kan vara associerad med utvecklingen av autoimmuna reumatiska sjukdomar. Patienter med olika reumatiska sjukdomar, inklusive dermatomyosit, polymyosit, vaskulit och sklerodermi, har en ökad risk för utveckling av cancer. Men hos ett betydande antal patienter diagnostiseras den maligna sjukdomen månader eller år före presentationen av reumatiska sjukdomar.
dermatomyosit är starkt associerad med malignitet. Inflammatorisk myopati i de proximala musklerna och involvering av hud och inre organ, inklusive lungor, hjärta och mag-tarmsystem, kännetecknar denna sjukdom. Malign sjukdom diagnostiseras hos cirka 25% av patienterna med dermatomyosit med sjukdomsuppkomst över 50 år. Cancer utvecklas vanligtvis inom två år från diagnosen dermatomyosit.5859 i en metaanalys var den relativa risken för att utveckla maligniteter 4,4 för patienter med dermatomyosit och 2,1 för patienter med polymyosit.58de vanligaste cancerformerna hos patienter med idiopatisk inflammatorisk myopati är bröst-och gynekologisk cancer hos kvinnor, lungcancer hos män och gastrointestinala maligniteter hos båda könen.
det tidsmässiga förhållandet mellan cancer och idiopatiska inflammatoriska myopatier är inte klart. I några få fall av myosit föreslogs en paraneoplastisk mekanism. Detta baserades på observation av fullständig remission av myosit efter resektion av en malign tumör utan användning av kortikosteroider.
patienter med maligna sjukdomar, särskilt de med hematologiska maligniteter, kan uppvisa olika former av kutana vaskulitiska syndrom, vaskulit begränsad till ett enda inre organ eller en systemisk form av vaskulit. Åtta fall av vaskulit diagnostiserades bland 1730 fall av hematologiska maligniteter.60 av 11 fall av cancerassocierad vaskulit, sju hade en hematologisk neoplasma och fyra hade en fast tumör.61 utvärderingar av publicerade fall av cancerassocierad vaskulit visade att hårcellsleukemi och lungcancer är de vanligaste maligniteterna i samband med vaskulit.62 av 36 fall av fast tumörassocierad vaskulit hade nio patienter lungcancer (sju fall av icke-småcellig cancer och två fall av småcellig cancer).63
leukocytoklastisk vaskulit är den vanligaste typen av vaskulit associerad med maligniteter. Av 14 fall av cancerassocierad vaskulit var sju (50%) leukocytoklastisk vaskulit. Små kärlvaskulit som påverkar blodkärlen i perifera nerver och muskler är också en vanlig typ av vaskulit som ses hos patienter med maligniteter. Vaskulit som liknar polyarteritis nodosa har huvudsakligen förknippats med hårcellsleukemi.64
liksom vid dermatomyosit har det förekommit rapporter om patienter som samtidigt uppvisar vaskulit och cancer. Av 29 patienter med Wegeners granulomatos presenterades 14 samtidigt med cancer och vaskulit.65 andra rapporterade fall inkluderar samtidig diagnos av vaskulit och lungcancer och närvaron av liten kärlvaskulit intill magcancer vid en histologisk undersökning av en resekterad Mage.66 alla dessa observationer tyder på en paraneoplastisk mekanism för förekomst av vaskulit bland patienter med cancer.
en 2, 1-faldig ökad risk för utveckling av maligniteter sågs hos patienter med SSc. De vanligaste sklerodermiassocierade cancerformerna var bröst-och lungcancer. Den relativa risken för utveckling av lungcancer var 8,3, och alla patienter med sklerodermi som utvecklade lungcancer hade lungfibros före diagnosen cancer. Bröstcancer diagnostiserades samtidigt med sklerodermi. De flesta fall av bröstcancer diagnostiserades strax efter eller före diagnosen sklerodermi (inom två år). Även om en paraneoplastisk mekanism för utveckling av sklerodermi inte har rapporterats, kan denna tidsmässiga relation mellan diagnosen bröstcancer och SSc föreslå en gemensam genetisk bakgrund, en möjlig delad orsak eller ett paraneoplastiskt syndrom.3
ett paraneoplastiskt sklerodermisyndrom har rapporterats bland patienter med POEMS-syndrom. Detta syndrom förekommer bland patienter med IgA-plasmacytom och kännetecknas av polyneuropati, osteolytiska lesioner, hepatosplenomegali, lymfadenopati och sklerodermiliknande egenskaper.
hypertrofisk osteoartropati är starkt associerad med icke-SCLC. Det kännetecknas av clubbing och smärtsam svullnad och ömhet i de distala falangerna. Histologisk undersökning avslöjar subperiostealt ödem och ny benbildning längs axlarna på de rörformiga benen i lemmarna. Förbättring av hypertrofisk pulmonell osteoartropati har noterats efter kemoterapi eller strålbehandling.6768
Sweets syndrom är en klinisk enhet som manifesteras av feber, neutrofili och ömma erytematösa coetana plack i armar, nacke och huvud. Muskuloskeletala, lung-och leverinvolvering kan förekomma i detta syndrom. Maligna sjukdomar, oftast akut myelogenetisk leukemi, har associerats med detta syndrom.69
autoimmuna hematologiska paraneoplastiska syndrom inkluderar autoimmun hemolytisk anemi och trombocytopeni. Dessa syndrom utvecklas vanligtvis bland patienter med kronisk lymfocytisk leukemi och B-cellslymfom som ett resultat av utsöndring av både varma och kalla anti-röda blodkroppar och anti-blodplätt autoantikroppar.7071
polycytemi, som ett resultat av erytropoietinsekretion, har associerats med njurcellscancer, sarkom och feokromocytom.72
paraneoplastiska syndrom i nervsystemet är inte vanliga och förekommer hos 1% av patienterna med maligna sjukdomar.65 dessa syndrom är resultatet av aktivering av autoimmuna mekanismer. Genuttryck av onconeurala antigener kan resultera i generering av anti-onconeurala autoantikroppar, vilket leder till olika neurologiska syndrom.2973
encefalomyelit är en inflammatorisk sjukdom i nervsystemet. Det har rapporterats bland patienter med SCLC-och anti-Hu-antikroppar. Den inflammatoriska processen kan påverka dorsala ganglier, ryggmärg, autonoma och perifera nervsystemet.387475
av patienter med SCLC, 1-3% närvarande med Lambert-Eaton myasthenic syndrom (LEMS). Proximal muskelsvaghet, autonom dysfunktion och involvering av kranialnerven kännetecknar denna störning.76 Anti-spänning gated kalciumkanalantikroppar har hittats i serum hos patienter med LEMS. De binder den aktiva zonen i de presynaptiska kolinerga synapserna och blockerar inträdet av kalcium som är nödvändigt för frisättning av acetylkolin.77
motorisk, sensorisk eller autonom perifer neuropati kan utvecklas hos patienter med cancer. Patienter med SCLC som genererar höga titrar av anti-Hu-antikroppar utvecklar en akut form och snabbt progressiv sensorisk neuropati i alla lemmar. Alternativt kan de uppvisa autonom polyneuropati manifesterad av gastropares, postural hypotoni eller urinretention.75 de motoriska perifera neuropatierna som är associerade med anti-Hu-syndromet inkluderar Guillain-Barr 2i bland patienter med Hodgkins sjukdom och främre horncellsneuropati bland patienter med lymfom.
en perifer polyneuropati finns hos cirka 5% av patienterna med Waldenstru-Baccarat makroglobulinemi. I de flesta av dessa fall binder den monoklonala komponenten en glykuronylsulfatepitop på ett myelinassocierat glykoprotein (MAG). Bindningen av anti-MAG till perifera nerver resulterar i utvecklingen av demyeliniserande perifer neuropati.78 patienter med multipelt myelom kan utveckla perifer sensorimotorisk polyneuropati som ett resultat av bindning av IGG eller iga monoklonala proteiner till 58, 43 och 8 kDa humana endoneuriumantigener.
Stiff man syndrom kännetecknas av svår spasm i skelettmusklerna. Det har rapporterats bland patienter med SCLC, bröstcancer och tymom och befanns vara associerat med anti-amfifysinantikroppar. Denna autoantikropp reagerar med ett 128 kDa-protein på den synaptiska terminalen som binder vesikelkärnproteinadaptern AP2 och dynamin. Bindningen av denna autoantikropp till amfifysin förhindrar frisättning av neurotransmittorer.79 Neuromyotoni är en annan klinisk enhet som kännetecknas av stelhet och långvarig aktivitet i musklerna. Det har associerats med anti-Hu-antikroppen.75
olika paraneoplastiska syndrom i njurarna har rapporterats. Membranös nefropati, en klinisk enhet som manifesteras av nefrotiskt syndrom, är mycket associerad med maligniteter. Tjugotvå procent av fallen av idiopatisk membranös nefropati visade sig ha cancer, oftast lung -, kolon-och magcancer. En avsättning av cancerassocierade antigener har hittats i källarmembranet hos några av patienterna med cancerassocierad membranös nefropati.
patienter med lymfoproliferativa maligniteter, och särskilt Hodgkins lymfom, utvecklar också nefrotiskt syndrom, men de histologiska egenskaperna är de med minimal förändringssjukdom. Det har rapporterats att upp till 50% av patienterna med Hodgkins lymfom kan utveckla minimal förändring glomerulopati. Andra renala paraneoplastiska syndrom inkluderar utveckling av snabbt progressiv glomerulonefrit bland patienter med plasmacellsjukdomar och fokal och segmental glomerulonefrit bland patienter med T-celllymfom.80
data tyder på att malign transformation kan associeras med immundysreglering, aktivering av B-och T-celler och generering av ett brett spektrum av patogena autoantikroppar som resulterar i utveckling av olika kliniska enheter.
post-kemoterapi reumatism
patienter med maligna sjukdomar kan utveckla reumatiska manifestationer efter kemoterapi. Den första rapporten om denna koppling mellan kemoterapi och reumatism beskrevs bland åtta patienter med bröstcancer som behandlades med adjuvant kemoterapi. Alla patienter fick cyklofosfamid i kombination med antingen metotrexat och fluorouracil eller doxorubicin och fluorouracil. Reumatiska symtom inträffade 2-16 månader efter avslutad kemoterapi och inkluderade myalgi, artralgi, artrit, periartikulär svullnad och tenosynovit. För alla patienter var erytrocytsedimenteringshastigheten normal och reumatoid faktor detekterades inte i deras sera.81
efterföljande studier har rapporterat en liknande koppling mellan kemoterapi för bröstcancer och reumatism.8283 detta syndrom noterades också bland patienter med äggstockscancer och icke-Hodgkins lymfom.8384 i en översyn av 23 fall av kvinnor med bröstcancer som utvecklade reumatism efter kemoterapi utvecklade en patient SLE. Patienten hade emellertid autoimmun hemolytisk anemi före diagnosen bröstcancer, vilket tyder på att kemoterapi kan aktivera autoimmuna mekanismer.85 det har också noterats att kemoterapi kan förvärra reumatiska symtom bland patienter som hade klagomål före kemoterapin.
mekanismen för detta syndrom är inte klar och kan vara multifaktoriell. Möjliga mekanismer inkluderar steroiduttag, tidig klimakteriet eller biverkningar av cyklofosfamid och andra kemoterapimedel.86 nio av de 23 patienter som ingick i Warners serie85 utvecklade sina reumatiska symtom strax efter påbörjad behandling med tamoxifen. I en annan studie utvecklade tre patienter inflammatorisk polyartrit efter behandling med tamoxifen.87
reumatiska och autoimmuna egenskaper kan utvecklas efter behandling med andra kemoterapimedel. Raynauds fenomen kan inträffa efter behandling med bleomycin, vinblastin och cisplatin.88digital ischemi och nekros har associerats med 5-fluorouracil.89 SSc-liknande sjukdom har rapporterats efter behandling med bleomycin. Raynauds fenomen, hudförtjockning och lungfibros kännetecknar denna enhet.
behandling av neoplastiska sjukdomar med immunmodulerande medel kan resultera i ett tillstånd av autoimmunitet. Behandling med interferon-II har associerats med generering av autoantikroppar och induktion av autoimmuna störningar.90 autoantikroppar i sköldkörteln, inklusive antityroglobulin och antityroidperoxidas, och autoantikroppar associerade med autoimmun hepatit, har detekterats under och efter behandling med interferon.90 på liknande sätt kan symmetrisk polyartrit, SLE och andra autoimmuna sjukdomar utvecklas efter behandling med interferon.91-93
flera fall av patienter med myeloproliferativa sjukdomar, inklusive kronisk myelogen leukemi och essentiell trombocytos, utvecklade SLE efter behandling med interferon-och interferon -.91-93 tjugosju (20%) av 137 patienter med kronisk myelogen leukemi eller essentiell trombocytos utvecklade reumatiska symtom93 efter interferonbehandling. Under interferonbehandling hade 18 (72%) av 25 patienter med kronisk myelogen leukemi antinukleär antikroppspositivitet. Av dessa rapporterade 15 symtom relaterade till reumatiska sjukdomar och tre patienter uppfyllde klassificeringskriterierna för SLE. I en annan studie utvecklade 19% av 135 patienter med malignt karcinoidsyndrom autoimmuna sjukdomar, inklusive autoimmun sköldkörtelsjukdom, SLE, perniciös anemi och vaskulit.94
data tyder på att interferonbehandling kan utlösa utvecklingen av autoimmunitet och bör inte användas till patienter med kliniska och laboratoriefunktioner som tyder på autoimmuna sjukdomar.
