eftersom det inte finns några systematiska clinicopathological studier på CK7 och GATA3 negativa brösttumörer och begränsade studier som karakteriserar den prognostiska nyttan av GATA3 uttryck i bröstcancer, den aktuella studien gav detaljerad information som saknas i litteraturen.
CK7-färgning används inte rutinmässigt i den primära bröstcancerdiagnosen utom i sällsynta fall när kliniska och patologiska bevis tyder på behovet av att utesluta en sekundär cancerkälla. CK7 negativa brösttumörer kan vara diagnostiskt utmanande i metastatiska tumörer och cancer av okänt ursprung. En omfattande karakterisering av CK7 negativ bröstcancer kan vara vetenskapligt och diagnostiskt användbar.
i den aktuella studien fann vi att så mycket som 13% av grad 3 bröstcancer och 30% av metaplastiska cancer var CK7 negativa. CK7-uttryck var inte signifikant associerat med ålder, Stadium, receptorstatus och molekylär subtyp. Bland de 11 histologiska typerna som ingår i studien sågs förlust av CK7-uttryck endast i duktala eller metaplastiska tumörer.
baserat på bröstcancer av grad 3 visade överlevnadsanalys CK7-uttryck ingen inverkan på övergripande resultat (Fig. 2). Med tanke på det faktum att tumörer av grad 1 och 2 är mer benägna att behålla CK7-uttryck och förknippas med bättre prognoser, överlevnadsanalys av brösttumörer av förväntad gradfördelning (cirka 34% av grad 3 istället för 55% i denna serie, se nedan) kommer sannolikt att visa signifikant samband med CK7-uttrycksförlust med dåligt patientresultat. Faktum är att om tumörer av grad 1 och Grad 2 inkluderades i den aktuella serien sågs en signifikant samband mellan sämre total överlevnad och patienter med CK7-uttrycksförlust (P = 0, 0084) (ytterligare fil 1: figur S1A). Förlust av CK7 i tumören kan indikera initiering av en annan differentieringsväg, närvaro av epitel till mesenkymal övergång, dedifferentiering eller förbättrad tumör ”stamness”. Fler studier bör genomföras för ytterligare undersökningar.
i motsats till CK7 negativa tumörer har GATA3 negativ bröstcancer fått mer uppmärksamhet från både diagnostiska patologer och cancerbiologer. Andelen GATA3-negativa bröstcancer varierar från studie till studie, från 0 till 46% i ER-positiva tumörer och från 17 till 97% i östrogennegativa cancerformer . I den aktuella studien var de negativa räntorna 1, 7% i ER-positiva och 48, 6% i er-negativa tumörer. Bland de publicerade studierna där samma antikropp och samma positivitetsavbrott användes som i denna studie varierade GATA3-negativa priser från 17 till 56%, vilket överensstämde med vårt resultat av 17.1%. Rapporterade GATA3-negativa frekvenser i metaplastisk cancer varierade från 44 till 82%, vilket överensstämde med 70% (7 av 10) i den aktuella studien. Dessutom fann vi att ingen av de lobulära tumörerna och de med blandade lobulära och duktala egenskaper var GATA3-negativa, vilket var kompatibelt med de flesta publicerade studier .
GATA3 krävs för ER-beroende cellulära processer och GATA3 och ER deltar i positiva återkopplingsslingor, var och en stimulerar uttrycket för den andra . Tvingat uttryck av GATA3 i mus bröstcancermodell visade en skyddande effekt med förbättrad prognos . Mutationer av GATA3 i bröstcancer är relativt vanliga. Baserat på analyser utförda genom cBioPortal på den största offentligt tillgängliga bröstcancerdatasatsen , Molekylär taxonomi av Breast Cancer International Consortium (METABRIC), 11,5% (250/2173) av brösttumörer hyste somatiska mutationer av GATA3. Av de 250 mutationerna var 193 (77,2%) trunkerande, 52 (20,8%) missense och 5 (2%) inframe-mutationer. GATA3-mutationer sågs oftare i blandade invasiva och mucinösa cancerformer (P = 0,0124) och var mer benägna att vara östrogenreceptorpositiva (P < 0,0001), Her2-negativa (P = 0,0002), med lägre betyg (P < 0.0001) och med lägre pT-steg (grad 1 och 2) (P = 0,0254) (ytterligare fil 1: Tabell S1). GATA3 muterade tumörer var associerade med bättre patientresultat (P = 0,0018) (ytterligare fil1: figur S2). Mutanta GATA3-proteiner stör huvudsakligen DNA-bindningen men transaktionsdomänerna är till stor del intakta . GATA3-antikropp som vi använde (klon L50-823) höjdes mot peptidsegment mellan transaktivering och DNA-bindande domäner och fångar förmodligen både vildtyp och mutantproteinversioner. I den aktuella studien var GATA3 positiv i hälften av ER-negativa tumörer, bestående av 28% av alla grad 3-tumörer (tabell 3). Ytterligare undersökningar bör inriktas på mekanismerna hur GATA3 behåller sitt uttryck utan att aktivera ER.
publicerade data om GATA3 som en prognostisk markör är motstridiga. Förlust av GATA3-uttryck har associerats med ogynnsamt kliniskt resultat och sämre överlevnad . Inget samband med resultat har dock observerats i andra studier . I en studie visade sig GATA3-uttryck vara associerat med gynnsamt resultat i alla brösttumörer i studien, medan föreningen förlorades när endast ER-positiva cancerformer analyserades . GATA3-uttryck är nära associerat med ER-och PR-uttryck och förlust av GATA3-uttryck postuleras för att likna förlust av ER-uttryck prognostiskt. Men vår studie såg inte liknande resultat i 196 grad 3 bröstcancer. Flera faktorer kan bidra. För det första var ärendenumret inte tillräckligt stort för att bära tillräcklig statistisk kraft. För det andra är ER och GATA3 nära besläktade i hormonvägen, men de kan fortfarande ha distinkta funktioner för Tumörprogression. För det tredje, i den nuvarande praxis, har de allra flesta ER-positiva tumörer behandlats hormonellt. Behandlingen kan påverka prognosen. Fyra, vår överlevnadsstudie inkluderade endast tumörer av grad 3 och att lägga till fler tumörer av grad 1 och Grad 2 kommer sannolikt att inkludera mer GATA3-positiva tumörer med bättre prognos och därmed med en signifikant prognostisk skillnad. Faktum är att upprepande analys genom att lägga till tumörer av grad 1 och Grad 2 i den aktuella serien visade signifikant sämre överlevnad hos GATA3-negativa cancerpatienter (P = 0, 0063) (ytterligare fil 1: figur S1B).
vår studie är begränsad av en hög andel bröstcancer av grad 3 (55%) medan det uppskattades att endast en tredjedel av bröstcancer är Grad 3 . En betydande mängd ytterligare arbete skulle vara involverat om alla samtidiga tumörer av grad 1 och Grad 2 inkluderades i studien. Resultat som skulle påverkas av oproportionerliga fall av grad 1 och Grad 2 inkluderar överlevnadsanalyser och associeringsstudier när markörer inte var jämnt fördelade mellan Betyg, såsom ER, PR, Her2 och pTNM-status. Därför utfördes dessa analyser endast i grad 3 tumörer utom associeringsstudier som direkt involverade betyget.
en annan möjlig begränsning handlar om proportionerna för varje speciell typ av cancer i denna studie. Vår studie inkluderade 10 metaplastiska (0,28% av alla tumörer), 6 cribriform (1,6%), 4 mikropapillära (1,1%), 5 mucinösa (1,4%), 3 tubulära (0.8%) och 1 apokrin cancer (0,3%). De cribriform och tubular tumors var något överrepresenterade och mucinous och apocrine tumors var något underrepresented som jämförde till bekant procentsatser för varje specialtyp: 0,2 till 5% för metaplastic, 0,3–0,8% för cribriform, 0,9–2% för micropapillary, 2% för mucinous, 2% för tubular och 4% för apocrine cancer . Skillnaderna påverkar emellertid inte signifikant de viktigaste slutsatserna i denna studie.
det huvudsakliga syftet med studien är att förstå patobiologin för CK7 negativ och GATA3 negativ bröstcancer. Om vi vill tillämpa resultaten i denna studie för att underlätta diagnosen metastatisk bröstcancer, behöver vi veta CK7-och GATA3-uttrycket i matchade par av primär och metastas. Det kräver verkligen en separat studie. En liten del av CK7-och / eller GATA3-negativa fall i vår serie utvecklade senare tumörmetastas; emellertid användes inte CK7-och GATA3-immunostainer för att bilda diagnoserna av dessa metastaser. Några av metastaserna inträffade innan GATA3 immunostain blev tillgänglig. Emellertid var klinisk information, mikroskopisk morfologi och andra bröstkörtelmarkörer ofta tillräckliga för att fastställa diagnoserna. I en pilotstudie samlade vi 12 par primära tumör-och levermetastaser och 12 par primära tumör-och benmetastaser. Det fanns ingen GATA3-uttrycksförändring i primärer och levermetastaser: alla 10 GATA3-positiva primärer behöll GATA3-uttryck i sina Parade levermetastaser och GATA3-uttryck i 2 negativa primärer förblev negativa i de parade levermetastaserna. Några av GATA3-uttrycket förlorades i benmetastas: GATA3-uttryck i 8 positiva primärer behölls endast i 4 Parade benmetastaser och GATA3-uttryck i 4 negativa primärer förblev negativa i de parade benmetastaserna. Den exakta anledningen till att GATA3-uttrycket förlorades i vissa benmetastaser är oklart. Det kan vara sann förlust av uttryck (såsom Post-kemoterapi) men det är mer troligt att det är relaterat till vävnadsbehandling såsom avkalkning eller provtagningsfel på grund av den lilla storleken på benbiopsi. Samma typ av provtagningsfel kan hända med kärnbiopsi eller fin nål aspiration (Fna). Ytterligare studier behövs för att utforska GATA3 och CK7S roll vid diagnos av metastaser av speciella cancertyper, såsom metaplastiska, mucinösa och apokrina tumörer.
i den aktuella serien identifierade vi 8 fall av CK7 och GATA3 dubbel negativ bröstcancer. Alla åtta fall har betraktats som primär bröstcancer och patologiska diagnoser gjordes utan CK7 och/eller GATA3 fläckar. Det kunde ha varit utmanande om CK7 och GATA3 immunostains utfördes vid tidpunkten för diagnosen. Under den aktuella studien, vi hade retrospektiv kartgranskning för dessa fall inklusive eventuell uppföljningshistoria och ingen primär tumör utan bröst identifierades. I vår praxis utförs GATA3 immunostain rutinmässigt på alla trippelnegativa cancerformer som inte har en in situ-komponent. I slutändan kan endast historia och uppföljning definitivt bekräfta bröstets ursprung i vissa fall.
