av Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
introduktion
kolchicin är ett allmänt föreskrivet och effektivt läkemedel för behandling av giktartrit. Växter som höstkrokus eller ängsaffran (Colchicum autumnale) och glory lily (gloriosa superba) innehåller kolchicinalkaloider. Kolchicin är en mitotisk hämmare som avslutar celldelning och tros ha en antiinflammatorisk effekt som en hämmare av leukocytmigration och utsöndring av inflammatoriska glykoproteiner. Patienter med kolchicintoxicitet uppvisar initialt gastrointestinala symtom på illamående, kräkningar, diarre och buksmärta. Fördröjda symtom på kolchicintoxicitet inkluderar kramper, hjärtdysrytmier, hypotoni, chock, koagulopati, pancytopeni och andnings -, njur-och leversvikt. Döden uppträder oftast vid två perioder efter intag: inom 48 timmar på grund av multiorganfel och efterföljande kardiovaskulär kollaps, eller tre till sju dagar efter intag på grund av sepsis.
Fallpresentation
en 78-årig kvinna presenterades för akutavdelningen (ED) med en historia av illamående, kräkningar, buksmärta och diarre i tre dagar. En vecka före ankomst i ED patienten släpptes från sjukhuset för en okänd sjukdom. Hon var osäker på namnen på sina läkemedel men medger att hon tog några ”smärtpiller.”Hennes tidigare medicinska historia är betydelsefull för artrit och hon har inga kända läkemedelsallergier.
medan patienten i ED blev takykardisk, hypotensiv med ett systoliskt blodtryck på 50-60 mmHg och upplevde andningsstopp. Hon återupplivades framgångsrikt och överfördes till intensivvården intuberad och ventilerad. På grund av hennes hypotoni började hon på dopamin -, epinefrin-och vasopressininfusioner med följande vitala tecken: blodtryck på 116/88 mmHg, hjärtfrekvens på 106 slag per minut och temperatur på 94,4 grader. Vid fysisk undersökning svarade hon inte på smärtsamma stimuli, huden var sval och torr och eleverna var mittposition och inte reaktiva. Tarmljud var normala och lungorna var tydliga bilateralt.
laboratorieresultat inkluderade natrium 131 meq/L, kalium 5,0 meq/L, klorid 91 meq/L, koldioxid 17 meq/L, urea i blodet kväve 63 mg/dL, serumkreatinin 4,4 mg/dL, glukos 91 mg/dL, antal vita blodkroppar 1700 celler/mcL, hemoglobin 13,1 gm/dL, blodplättar rapporterade som klumpade, CPK 834 IE/L, CK-MB 13,6 IE/L, troponin < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm/dL, blodplättar 93 000 / cmm, PT 19 sekunder, PTT 39,5 sekunder, INR 1,9 och CPK 2983.
ytterligare historia avslöjade att patienten hade skrivits ut från sjukhuset för en vecka sedan efter en episod av akut giktartrit för vilken hon ordinerades kolchicin 0,6 mg två gånger dagligen. Den totala mängden kolchicin som intagits veckan före ankomst i ED var inte tillgänglig. Efter flera hjärtstopp drog familjen tillbaka ventilationsstöd.
frågor
- vilka tecken, symtom och historia bör höja en klinikers index för misstanke om kolchicintoxicitet i detta fall?
- var de tecken och symtom som denna patient upplevde i överensstämmelse med de olika faserna av kolchicintoxicitet?
- finns det ett motgift tillgängligt för kolchicinförgiftning?
epidemiologi
den primära användningen av kolchicin är förebyggande och behandling av smärtsamma förvärringar av giktartrit. Mer än två miljoner amerikaner lider av gikt och riskfaktorer inkluderar familjehistoria, fetma och regelbunden konsumtion av alkoholhaltiga drycker. Gikt resultat från ökade nivåer av urat och urinsyra oftast på grund av minskad renal eliminering. Även om patienter kan ha höga uratnivåer i många år, är uppkomsten av episoder av akut giktartrit vanligtvis efter trettio års ålder. Läkemedelsinducerad gikt kan bero på diuretika, cyklosporin, niacin eller levodopa eftersom alla dessa medel är kända för att minska eliminering av urat. Överskott av urat resulterar i avsättning av urinsyrakristaller i leder och synovialvätska. Detta stimulerar mobilisering av polymorfonukleära (PMN) leukocyter och andra inflammatoriska mediatorer till de drabbade lederna, oftast den stora tån eller armbågen, vilket resulterar i svår smärta, svullnad och en episod av gikt.
för behandling av gikt är den rekommenderade dosen kolchicin 0,5 till 1,2 mg oralt vid symtomdebut följt av 0,5-0,6 mg varannan timme tills smärtan lindras eller illamående, kräkningar eller diarre utvecklas. Symtomen avtar vanligtvis inom tolv timmar och försvinner inom 48-72 timmar. Kolchicin finns också i en intravenös formulering som ges som 2 mg vid symtomdebut, därefter 0,5 mg var sjätte timme tills symtomförbättring upp till en maximal dos på 4 mg under en 24-timmarsperiod. År 2000 resulterade felmärkning av IV-kolchicin som 0,5 mg/mL istället för 5 mg/mL i två fall av signifikant och långvarig multiorgantoxicitet. För patienter som upplever frekventa episoder av giktartrit är den rekommenderade profylaxdosen upp till 2 mg oralt dagligen i uppdelad dosering två till tre gånger per dag.
Kolchicinalkaloider finns i växterna Colchicum autumnale (höstkrokus, även känd som ängsaffran) och Gloriosa superba (glory lily). Mindre toxicitet rapporteras från kolchicinhaltiga växter än från medicinen. Höstkrokus och ängsaffran är infödda i England, Europa och Afrika men odlas i hela USA och Kanada. Fröna kan innehålla upp till 0.8% kolchicin, corm (stjälk) upp till 0,6%, och blommor 0,1%. Kolchicintoxicitet kan också bero på intag av torkat växtmaterial. Glory lily kan odlas i USA men är infödd i Afrika och tropiska Asien. Knölarna innehåller cirka 6 mg kolchicin per 10 gram knöl.
patofysiologi
Colchicins effektivitet vid behandling av gikt beror på dess förmåga att minska responsen hos granulocyter och andra inflammatoriska celler. Kolchicin minskar inte uratproduktionen, ökar utsöndringen av urat i njurarna eller har några smärtstillande egenskaper. Kolchicin hämmar celldelning tidigt i metafas genom att störa mitotiska spindlar och sol-gel-transformation i delande och icke-delande celler. Detta hämmar motilitet, metabolism och kemotaktisk förmåga hos leukocyter och resulterar så småningom i celldöd. Kolchicin har också visat sig minska nivåerna av inflammatoriska mediatorer, såsom histamin, för att ytterligare minska det smärtsamma inflammatoriska svaret på urinsyrakristallavsättning. De anti-mitotiska effekterna av kolchicin är inte specifika för granulocyter och påverkar alla cellinjer vilket resulterar i multiorgantoxicitet. Dödligheten för kolchicintoxicitet uppskattas till tio procent med intag på mer än 0,5 mg/kg och kan vara upp till 100% med intag större än 0,8 mg/kg.
klinisk presentation
det finns tidiga och sena faser av kolchicintoxicitet. Som en mitotisk hämmare ses kolchicins toxiska effekter först i de snabbt prolifererande cellerna i mag-tarmepitelet. Inom två till tolv timmar efter intag eller administrering av IV colchicin kan illamående, buksmärta, kräkningar och diarre som resulterar i signifikanta vätskeförluster ses. Elektrolytobalans och hypotoni kan uppstå.
multiorganfel följer den initiala fasen av kolchicinförgiftning och uppträder vanligtvis inom åtta till 72 timmar efter intag. Chock, delirium, kramper, hjärtinfarkt, hjärtrytmrubbningar, lungödem, rabdomyolys, koagulopati, acidos, stigande förlamning, lever-och njursvikt har alla rapporterats. Pancytopeni utvecklas med vita blodkroppar nadirs och efterföljande sepsis från tre till sju dagar efter initiala symtom. Patienter återhämtar sig vanligtvis inte från signifikant toxicitet förrän sju till tio dagar efter intag.
sensoriska och motoriska neuromyopatier, parethesier och andra neurologiska toxiciteter har alla rapporterats efter återhämtning från den andra fasen av kolchicinförgiftning. I vissa fall har dessa symtom kvarstått längre än ett år.
diagnos
en diagnos av kolchicinförgiftning bör misstänkas hos patienter över trettio med en historia av artrit eller gikt som uppvisar tidiga gastrointestinala symtom på illamående, kräkningar och diarre eller multisystemfel som tyder på en sen presentation. Många kliniker ordinerar kolchicin som ska tas tills gikt löser sig eller symtom på illamående, kräkningar och diarre utvecklas. Denna rekommendation kan resultera i oavsiktlig överdosering, och i kombination med kolchicins brist på smärtstillande egenskaper och den potentiella 12 timmars förseningen av giktsymptomlindring, kan många patienter inte söka behandling förrän signifikant organtoxicitet utvecklas.
laboratorievärden som är användbara vid diagnos och hantering av kolchicinförgiftning inkluderar elektrolyter, blodureakväve, serumkreatinin, glukos och fullständigt blodtal (CBC) med differential. Om signifikant multisystemtoxicitet utvecklas, bör arteriella blodgaser, elektrokardiogram, koagulationspanel, leverfunktionstester, kreatinfosfokinas (CPK), troponin och urinanalys övervakas. Asymptomatiska patienter bör observeras i minst åtta timmar för utveckling av kräkningar, diarre och andra initiala gastrointestinala symtom. Alla symtomatiska patienter med misstänkt kolchicinförgiftning bör sättas på kontinuerlig kardiovaskulär övervakning tills symtomen försvinner på grund av risken för signifikant multiorgantoxicitet, inklusive hjärtrytmrubbningar. Patienter som återhämtar sig från initial kolchicintoxicitet måste övervakas för tecken och symtom på infektion och kan behöva en CBC tre till sju dagar efter intag på grund av risken för försenad pancytopeni.
behandling
även om kol är potentiellt fördelaktigt för att förhindra kolchicinabsorption och signifikant enterohepatisk recirkulation, är det av begränsad nytta på grund av initiala symtom på illamående, kräkningar och hemorragisk gastrit. Kolchicin har snabb och utmärkt absorption och om inte kol ges före uppkomsten av gastrointestinal toxicitet kan dess användning förvärra symtomen och ha begränsad nytta. På grund av kolchicins omfattande distributionsvolym och utmärkta vävnadsbindning tar hemodialys och hemoperfusion inte effektivt bort läkemedlet och rekommenderas inte om det inte används som en stödjande åtgärd för patienter vid njursvikt.
aggressiv stödjande vård är avgörande för hanteringen av kolchicinförgiftade patienter. Tidig vätskeåterupplivning och korrigering av elektrolytavvikelser är väsentliga. Hjärtdysrytmier, hjärtinfarkt, kramper, infektioner, koagulopati, rabdomyolys, njursvikt och hypotoni bör behandlas symptomatiskt om de uppstår. Ventilatorstöd och blodprodukttransfusioner behövs ofta hos patienten som är allvarligt förgiftad av kolchicin. Patienter som utvecklar benmärgssuppression bör sättas på neutropeniska försiktighetsåtgärder. Kolonistimulerande faktorer som G-CSF har använts för behandling av kolchicininducerad leukopeni. I Europa användes en experimentell colchicine Fab-antikroppslösning för att behandla patienter med svår kolchicinförgiftning, men denna produkt är för närvarande inte kommersiellt tillgänglig i Europa eller USA.
diskussion av fallfrågor
- vilka initiala tecken, symtom och historia bör höja en klinikers index för misstanke om kolchicintoxicitet i detta fall?
ihållande illamående, buksmärta, kräkningar och diarre hos en patient med en historia av artrit bör omedelbart leda läkaren att överväga kolchicinförgiftning i differentialdiagnosen. - var de tecken och symtom som denna patient upplevde i överensstämmelse med de olika faserna av kolchicintoxicitet?
initiala gastrointestinala symtom följt av hypotoni sedan kardiovaskulär kollaps och neutropeni överensstämmer med kolchicinförgiftning. - finns det ett motgift tillgängligt för kolchicinförgiftning?
ingen kommersiellt tillgänglig antidot finns tillgänglig. Aggressiv stödjande vård är behandling av kolchicinförgiftning.
