undersökning
undersökningar hos patienter med en klinisk bild som tyder på en distal myopati bör riktas först mot att bekräfta förekomsten av en underliggande myopatisk process och utesluta en primär neurogen störning såsom en motorisk neuropati eller neuronopati eller andra mer specifika former av myopati (tabell 2), och sedan definiera den speciella formen av distal myopati.
visa den här tabellen:
- Visa inline
- visa popup
Tabell 2
differentiell diagnos av distala myopatier
kreatinkinas
serumkreatinkinaskoncentrationen kan vara till hjälp om den ökas men den kan vara normal eller endast lätt upphöjd i vissa former av distal myopati (tabell 1). De högsta koncentrationerna finns i Miyoshi-formen där upp till 100-faldiga ökningar kan uppstå.5kreatinkinasskoncentrationer på upp till fem gånger den normala övre gränsen har rapporterats i Nonaka-och Markesbery-Griggs-sorterna.34
elektromyografi
elektromyografiska studier möjliggör bekräftelse av en primär myopatisk störning och uteslutning av en myotonisk störning och av neurogena tillstånd såsom motoriska neuropatier och neuronopatier. Nålundersökning visar den karakteristiska tidiga rekryteringen, låg amplitud, kortvariga motorenhetspotentialer, särskilt i de mest drabbade musklerna, men också i muskler som kan vara normala kliniskt, vilket indikerar den diffusa naturen hos den myopatiska processen. Spontan aktivitet såsom fibrilleringspotentialer och positiva vågor kan hittas i någon av formerna av distal myopati och kan vara framträdande särskilt i de mer allvarligt drabbade musklerna.15 dessa fynd kan vara relaterade till funktionell denervering av muskelfibrer som genomgår segmentell nekros eller degeneration (MyoGen denervering). Upptäckten av ökad jitter och blockering och ökad fiberdensitet i vissa fall av Laing myopati ( FL Mastaglia, opublicerade observationer) är också kompatibel med en process av denervering och reinnervering av muskelfibrer som ett resultat av terminal spridning av motoraxoner30 med resulterande ombyggnad av motorenhetens arkitektur, som förekommer i andra former av muskeldystrofi.31 möjligheten att det i vissa former av distal myopati förekommer primärt involvering av motoriska nervterminaler kan emellertid inte uteslutas, särskilt i Welander-formen där förändringar i sensorisk och autonom nervfunktion och en minskning av myeliniserade fiberantal i suralnerven har konstaterats.14
muskelbiopsi
en biopsi indikeras i sporadiska eller familjära fall där diagnosen inte har fastställts och möjliggör uteslutning av andra myopatier med distinkta histologiska förändringar såsom Mitokondriell myopati, glykogen -, lipid-eller desminlagringsmyopatier, medfödda myopatier såsom nemalin eller kärnmyopatier och Inklusionskroppsmyosit, liksom kroniska neurogena störningar (tabell 2).
de distala myopatierna faller i stort sett i två grupper när det gäller histologiska förändringar: för det första de där de stora förändringarna består av muskelfibernekros och regenerering med dystrofa förändringar av varierande grad, som i sorterna Miyoshi och Markesbery-Griggs35; och för det andra de som kännetecknas av närvaron i muskelfibrer av kantade vakuoler och tubulo-filamentösa inneslutningar av den typ som finns i Inklusionskroppsmyosit och de ärftliga inklusionskroppsmyopatierna. De senare fynden erkändes först som det histologiska kännetecknet för den autosomala recessiva japanska formen av distal myopati (Nonaka)432 men har sedan dess också hittats i de skandinaviska formerna1014 men hittills inte i Laing myopati.7 kantade vakuoler och 16-18 nm filamentösa inneslutningar har också rapporterats i fall av recessiv okulopharyngodistal myopati men de 8,5 nm intranukleära inneslutningar som karakteristiskt finns i okulopharyngeal muskeldystrofi var inte närvarande i dessa fall.33
rimmade vakuoler är mer benägna att hittas i kliniskt drabbade distala lemmuskler, såsom de främre tibialmusklerna, och kan vara frånvarande i proximala muskler som vastus lateralis. Den mest lämpliga muskeln för biopsi är därför en av kalv-eller underarmens extensormuskler, förutsatt att den inte är för allvarligt atrofierad, i vilket fall biopsin kan visa liten eller ingen kvarvarande muskelvävnad och kan vara ofullständig. Magnetic resonance imaging eller CT har enligt vår erfarenhet varit användbar för att bedöma graden av involvering av kalv-och underarmsmusklerna och kan vara till hjälp vid val av en muskel för biopsi. Om de distala musklerna är för hårt drabbade, är det att föredra att biopsi en proximal muskel såsom vastus lateralis, rectus femoris eller biceps brachii
molekylärgenetiska studier
Kopplingsstudier
sedan 1995 har gener för var och en av de sex huvudsakliga erkända formerna av distala myopatier lokaliserats i det mänskliga genomet (tabell 1). Dessa inkluderar distal myopati i barndomen (Mpd1) till 14q,7 Miyoshi–myopati till 2p12-14,8 Nonaka-myopati (distal myopati med kantade vakuoler) till 9p1-q1,9 tibial muskeldystrofi (Udd-myopati) till 2q31,34 och Welander distal myopati till 2p13.35 dessutom har Markesbery-Griggs distal myopati kartlagts till samma plats som Udd tibial muskeldystrofi3637 och således är de två störningarna förmodligen alleliska med den uppenbara kandidatgenen i länkregionen som genen för det jätte muskelproteintitinet.34 Nonaka-myopati är länkad9 till en liknande region av kromosom 9 som ärftlig inklusion kroppsmyopati med quadriceps sparsam (hIBM)38 och dessa två störningar är därför förmodligen också alleliska. Loci för Welander och Miyoshi myopati är mycket nära och dessa två tillstånd kan också vara alleliska trots deras mycket olika kliniska och patologiska fenotyper. Genetisk heterogenitet har fastställts för Miyoshi myopati fenotyp.39Linssen et al39 visade att vissa familjer med en Miyoshi-fenotyp inte visade koppling till den kända kromosom 2-genregionen. De visade sannolik koppling till en 23 cM region på kromosom 10 mellan markörerna D10S189 och D10S1423 i två av dessa familjer. Kopplingen var dock inte signifikant (LOD 2.57) på grund av familjernas lilla storlek. Författarna föreslog också att det kan finnas ett tredje locus för Miyoshi-fenotypen, eftersom en av deras fyra familjer inte visade koppling till antingen kromosom 2 eller kromosom 10 loci.39
inga publicerade kopplingsstudier har gjorts i familjer med okulopharyngodistal myopati. Emellertid har koppling till 5q31 nyligen visats i en familj med dominerande överförd distal myopati associerad med stämband och svalgsvaghet men utan involvering av ögonmusklerna.40
det finns fortfarande några distala myopatifamiljer som inte är kopplade till någon av de kända loci.41 det uppenbara förhållandet mellan distala myopatier och ärftliga inklusionsmyopatier (hIBM) innebär att alla loci som identifierats för hIBM också ska screenas för koppling i distala myopatifamiljer som inte visar koppling till de andra kända loci. Några av dessa hIBM loci kan verka osannolika kandidater—till exempel den nyligen beskrivna platsen för autosomal dominant myopati med medfödda ledkontrakt, oftalmoplegi och kantad vakuoles42-eftersom den kliniska bilden, som inkluderar proximal svaghet, är så annorlunda än de klassiska distala myopatierna. Den pleiotropa naturen hos dysferlinfenotypen och kromosom 2Q (udd/Markesbery/Griggs) fenotyp skulle dock föreslå att flera fenotyper också kan associeras med annan distal myopati/hIBM-loci.
eftersom de ansvariga generna ännu inte har identifierats i de flesta distala myopatierna är det för närvarande endast möjligt att koppla studier för kända dominerande och recessiva distala myopatilokaler för dessa tillstånd i nya familjer. Betydande koppling kräver ett rimligt stort antal drabbade medlemmar i dominerande och recessiva familjer: större än 10 för ”en påverkad endast” analys i dominerande sjukdom, och ensamstående familjer segregerande recessiv sjukdom är osannolikt att producera en betydande LOD poäng om det inte finns betydande blodsband. Därför är det troligt att de flesta enskilda familjer inte kommer att vara tillräckligt stora för att generera en signifikant LOD-poäng och det kommer bara att vara möjligt att visa att kopplingen är kompatibel med den kliniskt diagnostiserade sjukdomen i de flesta familjer.
Mutationsanalys
för närvarande kan endast dysferlingenen screenas för mutationer. Men innan man påbörjar mutationsanalys hos någon patient med en Miyoshi-fenotyp skulle den identifierade genetiska heterogeniteten i Miyoshi-myopati39 kräva kopplingsanalys för kromosom 2P dysferlin-locus. Dysferlingenen är stor, bestående av 55 exoner, ett cDNA på 6,9 kb, och mutationer fördelas längs cDNA: s Längd, utan uppenbara hotspots av mutation som ännu identifierats.1213 även om alla fall associerade med mutationer av dysferlingenen visar ökade kreatinkinasskoncentrationer, är de kliniska fenotyperna mycket varierande. För det mesta finns det dominerande kalvsvaghet men i vissa fall påverkas de främre tibialmusklerna mer allvarligt. Med tanke på denna variation i fenotyp kan det vara rimligt att undersöka alla patienter med hög kreatinkinaskoncentration för dysferlingenmutationer oavsett distal myopati fenotyp.
den muterade genen som är ansvarig för Laing-myopati har ännu inte identifierats. Även om länkregionen på 14q 11.2-q13 är känt för att inkludera oculopharyngeal dystrophy locus, varken triplettrepetitionsexpansionen i PABP2-genen som är associerad med oculopharyngeal dystrofi43 eller en punktmutation i genen har identifierats i Laing myopati (NG Laing, opublicerade observationer). På liknande sätt har mutationer inte hittats i pab2-genen i japanska fall av oculopharyngodistal myopati ( i Nonaka, opublicerade observationer).
slutligen,som har inträffat i dystrofierna i lemmarna, 44 när de ansvariga generna har identifierats molekylär diagnos av de distala myopatierna bör i hög grad stödjas av immunhistokemiska studier med antikroppar mot genprodukterna.
framtida studier
fördelningen av drabbade muskler är mycket lika i Laing och Udd/Markesbery/Griggs myopatier trots skillnaden i ålder av början. Det kommer att bli intressant att se i framtiden om proteinerna muterade i dessa och de andra distala myopatierna interagerar, precis som så många av proteinerna muterade eller saknade i muskeldystrofierna interagerar.45 Tvåhybridstudier med dysferlin kan hjälpa till att identifiera andra distala myopatigener om så är fallet.
