E-vitamin behandling för patienter med alkoholfri steatohepatit
Jhonathan Ferney V Jamillez M. (1), Gustavo Amador Crespo H. (1), Juan Carlos Restrepo G. MD. Esp, MSc, PhD. (2)
(1) medicinsk Student vid Medicinska fakulteten vid Universidad de Antioquia i Medellubbicn, Colombia.
(2) docent vid Institutionen för internmedicin och Gastrohepatologigruppen vid Universidad de Antioquia och hepatolog vid sjukhuset Pablo Tob Askorbn Uribe i Medell Askorbn, Colombia. [email protected]
mottagen: 12-02-14 accepterad: 05-11-14
Abstrakt
Nonalcoholic steatohepatit (NASH) kännetecknas histologiskt av ballongbildning av hepatocyter, lobulär inflammation och steatos. Om denna diagnos misstänks är det viktigt att utesluta andra orsaker till leverskador, särskilt överdriven konsumtion av alkohol. Hittills är en biopsi den enda tillgängliga metoden för att bekräfta diagnosen. E-Vitamin bör betraktas som en förstahandsterapi för behandling av denna sjukdom eftersom flera kliniska studier har visat att en dos på 800 UI/dag förbättrar histologin hos icke-diabetiska vuxna som lider av NASH även när det inte finns någon signifikant inverkan på fibros. Dessa resultat bekräftades av biopsier. Trots de bevisade fördelarna med användningen av detta läkemedel är det viktigt att vara medveten om att dess användning inte kan ersätta förändringar i kost och motion utan snarare bör ses som ett komplement till dessa åtgärder.
nyckelord
Nonalcoholic steatohepatit, vitamin E, oxidativ stress.
introduktion
NASH kännetecknas histologiskt av ballongbildning av hepatocyter, lobulär inflammation och steatos (1, 2). För närvarande kan NASH endast diagnostiseras genom en leverbiopsi som är den diagnostiska guldstandarden. Det ger också information om närvaron och graden av inflammation, nekros och fibros som alla är viktiga för att fastställa patientens prognos (2-5). Skillnaderna mellan NASH och alkoholisk steatohepatit är mikroskopiskt små vilket gör det svårt att histologiskt skilja mellan dem. Av denna anledning är det viktigt att få information från patienten om hans eller hennes dricksvanor (4).
NASH är en del av en mycket bredare enhet som kallas NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) som inkluderar de tidiga stadierna av leverstatos: steatos utan inflammation och steatos med mild inflammation. I slutändan utvecklas NAFLD till det karakteristiska inflammatoriska tillståndet hos NASH som utvecklas till fibros och slutligen cirros (1, 2, 5). Det är ännu inte helt klart att individer utvecklas från enkel steatos till inflammatorisk tillstånd. Interaktioner mellan genetisk mottaglighet, metaboliska störningar och oxidativ stress är de viktigaste faktorerna (6, 7).
NAFLD är den vanligaste leversjukdomen över hela världen (2, 4, 6). Förekomsten av NAFLD beräknas vara från 20% till 30%, och förekomsten av NASH tros vara från 2% till 3% i den allmänna befolkningen i västvärlden (8).
på grund av dess antioxidantegenskaper har E-vitamin rekommenderats i nuvarande amerikanska riktlinjer för behandling av NASH. ”Vitamin E (tokoferol tokoferol) administrerad i en daglig dos av 800 IE / dag förbättrar leverhistologi hos icke-diabetiska vuxna med biopsibevisade NASH” detta undanröjer inte vikten av intervention i patientens livsstil och kost som en del grundläggande behandling för patienter med NASH (9, 10). I denna artikel granskar vi patofysiologin hos NASH med tonvikt på e-vitaminets roll vid behandling av patienter med denna sjukdom.
patofysiologi
medan patogenesen av NASH ännu inte är helt klar, är den bäst accepterade hypotesen som hittills föreslagits för att förklara händelserna som leder fram till steatos och därefter till steatohepatit ”två-hit” – teorin. Den första träffen i början av denna sjukdom är fettöverbelastning (11, 12). En stillasittande livsstil, genetiska faktorer och ökat kaloriintag gör individer mer mottagliga för utveckling av insulinresistens och hyperinsulinemi vilket leder till en ökning av leverlipidsyntes och frisättning av fria fettsyror från fettvävnad. Om levern upprätthålls i detta tillstånd blir den oförmögen att metabolisera alla fettsyror som den producerar och som tas bort från cirkulationen. Detta tillstånd leder så småningom till den andra träffen som är leverstatos och oxidativ stress (4, 5, 13).
oxidativ stress är en obalans som gynnar prooxidanter över antioxidanter (3). Under leversteatos går hepatocyter in i ett hypermetaboliskt tillstånd som leder till ökad produktion av fria radikaler i cellorganeller (13). Ökande mängder av reaktiva syrearter (ROS) i hepatocyter leder till lipidperoxidation vilket är en reaktion som ger en kontinuerlig tillförsel av ytterligare fria radikaler med potentiellt förödande effekter (14, 15).
en antioxidant är vitamin E (tokoferol) som reagerar med lipidperoxider för att minska dem mot fettsyror. De bildar den relativt stabila radikala tokoferoxylen som kvarstår tillräckligt länge för att passera tillbaka till tokoferol genom en reaktion med C-vitamin på cellytan (12). På grund av denna funktion har E-vitamin ansetts användas som behandling för patienter med NASH (13, 16).
manifestationer och diagnos
NAFLD är ett vanligt syndrom som sträcker sig från enkel steatos till steatohepatit (NASH) med efterföljande fibros och cirros (5). Även om diagnosen är de flesta patienter asymptomatiska, kan vissa patienter, särskilt barn, klaga på trötthet och obehag. Obehag i högra övre kvadranten i buken, misstanke på grund av ökade nivåer av aminotransferaser och en buk ultraljud med en ljus leversjukdom är alla tecken på denna sjukdom. Fetma, diabetes och dyslipidemi bör också beaktas vid utvärderingen av tillstånd som kan vara associerade med NAFLD och NASH (5, 17).
under den diagnostiska utvärderingen bör andra vanliga orsaker till leversjukdom uteslutas, men i slutändan är en leverbiopsi den enda tillgängliga metoden för att bekräfta diagnosen. Det är också viktigt att definiera patientens prognos (Tabell 1) (3, 4). Trots sitt stora kliniska värde är en biopsi dyr och leder till en liten ökning av sjukligheten och i sällsynta fall resulterar i dödlighet. Detta verktyg bör endast övervägas för patienter för vilka förekomsten av icke-alkoholisk leverstatos misstänks som har hög risk för steatohepatit och avancerad fibros (fetma, typ II diabetes mellitus, dyslipidemi och metaboliskt syndrom) och i fall av osäker diagnos (3, 9).
roll av VITAMIN E vid behandling av NONALCOHOLIC steatohepatit
för närvarande finns det ingen effektiv behandling för NASH. Med tanke på den viktiga rollen som E-vitamin som en antioxidantfaktor har det dock gjorts flera kliniska prövningar för att visa dess fördelar i den kliniska och histopatologiska utvecklingen av denna sjukdom (Tabell 2).
bland dessa är PIVENS-studien (pioglitazon kontra vitamin E kontra placebo för behandling av icke-diabetespatienter med alkoholfri steatohepatit). Detta var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie där histologisk förbättring utvärderades hos 247 icke-diabetiska och icke-cirrotiska patienter som hade NASH. Patienterna fick slumpmässigt en daglig dos av pioglitazon (80 patienter), vitamin E (84 patienter) eller placebo (83 patienter) i nittiosex veckor (18). De dagliga doserna var 30 mg för pioglitazon och 800U för vitamin E. Denna studie visade att 43% av patienterna som fick E-vitamin (P = 0,001) förbättrades jämfört med 34% av dem som fick pioglitazon (P = 0,04) och 19% av dem som fick placebo. Skillnaden i förbättringsgraden mellan pioglitazon och placebo var inte statistiskt signifikant medan skillnaden mellan förbättringsgraden för vitamin E och placebo var. Ändå var båda läkemedlen associerade med förbättring av aminotransferasnivåer, minskning av steatos och lobulär inflammation, men ingen av dem resulterade i en förbättring av fibros. Samma studie visade att efter behandling med E-vitamin suspenderades aminotransferasnivåerna ökade vilket indikerar att obestämd administrering av behandlingen kan vara nödvändig. Dessutom fanns inga signifikanta skillnader mellan de negativa effekterna av E-vitamin och de negativa effekterna av placebos (19).
en omprövning av PIVENS-försöket av Hoofnagle et al. fokuserade på svaret av serum ALT hos patienter som fick vitamin E eller placebos och på associeringen av detta svar med de initiala kliniska, histologiska förändringarna och interaktioner med förändringar i kroppsvikt. De fann att förändringar i ALT var vanligare bland dem som fick E-vitamin (48%) än hos dem som fick placebo (16%; p <0,001). Bland gruppen som fick E-vitamin var ALT-svar associerade med minskad aktivitet av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), men det fanns ingen förbättring av fibros efter avslutad behandling vid 96 veckor. Alat-nivåerna ökade i vitamin E-gruppen efter avslutad administrering men ökade inte i placebogruppen efter avslutad administrering. Båda behandlingsgrupperna hade nästan identiska alat-nivåer vid vecka 120. Dessa resultat liknar dem som visas i hela kohorten av HUVUDPUBLIKATIONEN av PIVENS-studien. Dessutom visade resultaten att viktminskning (2 kg eller mer) också är associerad med ALT-svar, med förbättrad NAFLD (<0, 001) och förbättrad fibros (p <0, 02), men E-vitamin hade större effekter på NAFLD oberoende av förändringar i kroppsvikt. Slutligen bör det noteras att effekterna av E-vitamin och viktminskning på ALT-svar och histologi är oberoende, vilket innebär att även de patienter som går ner i vikt skulle dra nytta av terapi med E-vitamin (20).
studien TONIC (Treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children) var en annan multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Det inkluderade 173 patienter som var mellan åtta och sjutton år. Patienterna fick slumpmässigt vitamin E (58 patienter), metformin (57 patienter) eller placebo (58 patienter) i 96 veckor. Doserna var 400 IE två gånger dagligen för vitamin E och 500 mg två gånger dagligen för metformin (21). Varken medlet var överlägset placebo för att uppnå antingen ihållande minskningar på minst 50% i alat-nivåer vid baslinjen eller ihållande alat-nivåer på 40 U/L eller mindre. Mätningar gjordes var 12: e vecka från Vecka 48 till vecka 96. Denna studie fann också att upplösningen av NASH var signifikant högre i gruppen patienter som behandlades med E-vitamin än i placebogruppen. Detta resultat tillskrevs den signifikanta minskningen av hepatocellulär ballong som hittades hos patienter behandlade med vitamin E. Detta liknar PIVENS resultat även om TONIC-studien inte tittade på minskad hepatocellulär ballong som ett primärt resultat på grund av de histopatologiska skillnaderna mellan NALFD hos barn och vuxna. TONICSTUDIEN fann ingen förbättring av fibros (22).
tidigare till dessa två stora studier hade det funnits andra mindre studier som hade resultat med stora skillnader i de primära utvärderade resultaten. Förutom mycket mindre populationer hade dessa studier mindre övervakningstid, och några av dem kontrollerades inte med placebogrupper.
en studie från 2007 av Yakaryilmaz et al. tittade på effekten av E-vitamin på nio patienter vars diagnoser av NASH hade verifierats genom biopsi. Studien utvärderade effekten av E-vitamin på den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn gamma (PPARG) och på insulinresistens. Patienterna gav 800 mg E-vitamin dagligen i 24 veckor. Innan behandlingen började utvärderades patienternas lever biokemiskt och histologiskt. Dessa utvärderingar upprepades efter avslutad behandling. Vid slutet av de 24 veckorna hittades statistiskt signifikanta minskningar av AST, ALT och steatos, men inga histologiska förändringar hittades i nivån av inflammation och fibros. Ingen patient upplevde biverkningar vid denna dos av vitamin E (23).
Vajro, et al. (2004) genomförde en studie av en grupp av 28 barn med fetma relaterad leverdysfunktion. Patienterna delades in i två grupper. Medelåldern för grupp ett var 9,88 (+/- 3,97) år och för grupp två var 10,7 (+/- 3,45). Patienterna utvärderades för att avgöra om det fanns några fördelaktiga effekter av vitamin E-behandling på viktminskning, transaminasnivåer och steatos mätt med ultraljud. Barnen som ingår i denna studie hade alla kronisk hypertransaminasemi (AST-eller ALT-nivåer 1, 5 gånger över normalvärdet i mer än 6 månader) och tecken på steatos i ultraljud. Studien hade en enblind design där patienterna randomiserades till en av två grupper: Grupp 1 (placebo plus diet) och Grupp 2 (vitamin E + diet). Senare delades varje grupp upp beroende på patientens efterlevnad av behandlingen. Grupp 1 delades in i undergrupp 1A för dem som följde kosten och undergrupp 1B för dem som inte hade följt. Grupp 2 delades in i undergrupp 2a för dem som hade följt vitamin E-Terapi och undergrupp 2b för dem som inte hade följt vitamin E-terapi. Undergrupp 2a delades vidare in i undergrupp 2A1 för dem som inte följde kosten och undergrupp 2A2 för dem som följde kosten. Studien fann att dosen 400 mg/dag av E-Vitamin gav signifikanta minskningar av ALT-värden för patienter i undergrupp 2a som närmade sig normalisering oberoende av eventuella viktförändringar. Å andra sidan uppnådde de patienter som uppnådde höga serumnivåer av E-vitamin och också förlorade vikt ALT-normalisering och remission av steatos. Vidare fann en jämförelse mellan undergrupp 1a som endast följde diet och undergrupp 2A1 som endast följde vitamin E-terapi att båda grupperna av patienter hade minskat nivåerna av ALAT vid två månaders övervakning, men att det fanns en större minskning av undergrupp 1a (endast följt diet) än i undergrupp 2A1 (endast uppfyllt vitamin E) vid fem månaders övervakning. Alla tecken på steatos försvann från ultraljudsbilder i undergrupp 2A2 grupp som förlorade vikt under behandling med 400 mg vitamin E. Dessa resultat belyser vikten av att främja hälsosam kost som en av de viktigaste behandlingsinterventionerna för patienter med NASH, men vi måste också notera att många patienter inte följer dietregimer som leder till att interventionen misslyckas. Detta understryker vikten av att använda antioxidanter som E-vitamin som en bra alternativ terapi för dessa patienter (24).
en pilotstudie av Kugelmas, et al. (2003) utvärderade effekterna av Steg 1 i American Heart Association diet i kombination med ökad aerob träning med och utan daglig administrering av E-vitamin på profilerna av cytokiner (TNF alpha, IL-8, IL -6) och nivåer av leverenzymer hos 16 patienter mellan 18 och 65 år med biopsi bevisad NASH. Detta var en enblind studie där patienter slumpmässigt tilldelades för att få 800 IE vitamin E dagligen. Patienter som inte fick E-vitamin fick placebo. Testet utfördes under en period av 12 veckor. Cytokinvärdena minskade inte signifikant med viktminskning med eller utan administrering av E-vitamin under studien. Livsstilsförändringarna var förknippade med förbättringar av leverenzymer och plasmakolesterol hos patienter med NASH, medan dosen av E-vitamin som användes i denna studie visade ingen ytterligare fördel. Detta resultat kan bero på liten provstorlek, den korta uppföljningstiden eller dosen av E-vitamin som används (25, 26).
en recension som publicerades i November 2013 om för närvarande tillgängliga alternativ för behandling av patienter med NASH erkände den nuvarande rekommendationen för användning av E-vitamin som förstahandsterapi hos patienter med NASH bekräftad av biopsi som inte är cirrotiska och som inte har diabetes men betonade också det faktum att denna terapi bara har visat en signifikant fördel hos mindre än hälften av patienterna. Av denna anledning drog översynen slutsatsen att framtida behandlingsstrategier bör baseras på patogena sjukdomsvägar om en effektiv behandling för patienter med NASH någonsin kommer att utvecklas (27).
Ji H-F et al. genomfört en metaanalys för att utvärdera effekten av E-vitamin på minskande aminotransferaser hos patienter med NAFLD, NASH och kronisk hepatit C (CHC). De fyra studierna de tittade på inkluderade patienter med NASH som fick vitamin E-tillskott. Studierna inkluderade TONIC-och PIVENS-studierna. De fann att E-vitamin kunde optimera nivåerna av AST och ALT hos dessa patienter. Det bör dock noteras att denna metaanalys begränsades av en oförmåga att utesluta en oförmåga att utesluta effekter av interventioner som involverar livsstilsförändringar, motion och användning av andra antioxidanter och en oförmåga att utesluta effekterna av andra riskfaktorer för kronisk leversjukdom, såsom alkohol-och narkotikamissbruk, dessutom måste heterogeniteten i studierna beaktas eftersom den begränsar den övergripande analysen och har mindre specificitet för aminotransferasnivåer än biopsier som tagits vid diagnos och bedömning av leversjukdom (28).
även om vi bland de stora studierna för att bedöma effekten av användningen av E-vitamin hos patienter med NASH inte har hittat statistiskt signifikanta skillnader med användning av placebos och andra terapeutiska alternativ på kort sikt finns det oro för eventuella negativa effekter av långvarig användning av E-Vitamin.
en systematisk genomgång av nio randomiserade inkluderade nya randomiserade placebokontrollerade studier för att utvärdera effekterna av E-vitamin under en period av minst ett år på den totala förekomsten av cerebrovaskulära olyckor samt subtyper av cerebrovaskulära olyckor. Det fann en ökad risk för hemorragisk stroke (RR = 1,22, 95% CI: 1,0 till 1,48, p = 0,045). På grund av resultaten från deras granskning rekommenderar forskarna att man undviker oskälig användning av E-vitamin på grund av de allvarliga konsekvenserna av hemorragiska stroke i sjuklighet och dödlighet (29).
en randomiserad placebokontrollerad studie som inkluderade 35 533 patienter som följdes under minst sju år har studerat riskerna med E-Vitamin relaterade till prostatacancer. Den jämförde en placebogrupp med en grupp som fick E-vitamin i en daglig dos på 400 IE. Det var en signifikant ökning av risken för prostatacancer bland dem som tog E-Vitamin (HR 1,17; 99% CI, 1,004-1,360; p = 0,008). Den absoluta ökningen av risken var 1, 6 per 1000 personår (30).
en annan metaanalys har tittat på dos-responsförhållandet mellan vitamin E-tillskott och total dödlighet hos vuxna. Det visade att patienter som får höga doser E-vitamin (större än eller lika med 400 IE/dag) hade ökad dödlighet från alla orsaker. Denna metaanalys begränsade sin sökning till randomiserade kontrollerade studier vars patientprover bestod av vuxna som fick behandling med E-vitamin ensam eller i kombination med andra vitaminer eller mineraler och som utesluter gravida kvinnor och som hade minst 1 års behandling och övervakning. Resultaten från denna metaanalys bör övervägas med försiktighet eftersom flera av studierna har små provstorlekar och utfördes bland patienter med flera kroniska sjukdomar. Detta begränsar studiens förmåga att generalisera resultaten till den friska vuxna befolkningen (31).
slutsats
även om det för närvarande inte finns någon effektiv läkemedelsbehandling för patienter med NASH, tyder bevisen från PIVENS-studien på att korrekt administrering av E-vitamin förbättrar leverhistologin hos vuxna icke-cirrotiska patienter med NASH som inte har diabetes. Ändå behövs fler studier innan denna rekommendation kan utvidgas till diabetespatienter eller till patienter som har cirros med NASH. Studier utförda på barn med NASH har inte hittat tillräckliga bevis för att stödja användningen av vitamin E. Förutom administrering av E-Vitamin har det visat sig att viktminskning minskar steatos och leverinflammation. Viktminskning genom en diet med lågt kaloriinnehåll i kombination med ökad fysisk aktivitet bör rekommenderas för alla patienter. När det gäller biverkningar har vi inte hittat statistiskt signifikanta skillnader i kortvarig användning av E-vitamin med placebo och andra behandlingsalternativ. Ändå rekommenderas inte oskälig användning av E-Vitamin under långa perioder eftersom det finns bevis som tyder på ökade risker för prostatacancer, hemorragisk stroke och död från alla orsaker.
1. Abbas AK, Fausto N. ha lever avvikelser, vesícula biliar y vías biliares. Sv: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. patolog för funktion och estructural. 8va Ed. Barcelona: Elsevier; 2012. s. 645-687.
2. Brunt E, Neuschwander-Tetri B, Burt AD. Fet leversjukdom: alkoholisk och alkoholfri. Sv: Burt AD, Ferrell, l Portmann BC. Macsweens patologi i levern. 6: e upplagan. Storbritannien: Elservier; 2012. s. 293-359.
3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Granskning av behandlingsalternativ för alkoholfri fettlever. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72.
4. Koek GH, Liedorp PR, Bast A. rollen av oxidativ stress i alkoholfri steatohepatit. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305.
5. Cortez-Pinto H, Ermelinda Camilo M. Non-alcoholic fettlever sjukdom/non-alcoholic steatohepatit (NAFLD / NASH): diagnos och klinisk kurs. Bästa Praxis & Forskning Klinisk Gastroenterologi 2004; 18 (6): 1089-104.
6. Mishra A, Younossi ZM. Epidemiologi och naturhistoria av alkoholfri fettlever. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2 (2): 135-44.
7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Roll oxidativ stress i patogenesen av icke-alkoholisk steatohepatit. Fri Radic Biol Med 2012; 52 (1): 59-69.
8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Icke-invasiv diagnos av alkoholfri fettlever. En kritisk bedömning. Journal of Hepatology 2013; 58 (5): 1007-19.
9. Chalasani N, et al. Diagnos och hantering av icke-alkoholisk fet leversjukdom: öva riktlinje av American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology och American Gastroenterological Association. Hepatologi 2012; 55.
10. Mazzella N, Ricciardi LR, Mazzotti A, Marchesini G. rollen av mediciner för hantering av patienter med NAFLD. Clin Lever Dis 2014; 18: 73-89.
11. Chunga min, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Kosttillskott av dietary-och tokoferol-tokoferol dämpar lipopolysackaridinducerad oxidativ stress och inflammationsrelaterade svar i en överviktig musmodell av nonalcoholic steatohepatit. Tidskrift för Näringsbiokemi 2010; 21: 1200-1206.
12. Dag CP, James av. Steatohepatitis: en berättelse om två ’träffar’? Gastroenterologi 1998; 114: 842-4.
13. Harper HA, Murray RK, Rodwell VW, Bender DA. Bioqu usci ilustrada, 28 utgåva. M. O. S. A.: McGraw-Hill Interamericana; 2010. s. 484-485.
14. Neuschwander-Tetri BA. Hepatisk lipotoxicitet och patogenesen av icke-alkoholisk steatohepatit: den centrala rollen för icke-triglyceridfettsyrametaboliter. Hepatologi 2010; 52 (2): 774-88.
15. Le T, Loomba R. hantering av alkoholfri fet leversjukdom och steatohepatit. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2: 156-173.
16. J. J., L. J., L. J., L. J., L. J., L. J., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A., L. A. Non-alcoholic steatohepatit: en icke-invasiv diagnos genom analys av utandad andning. Journal of Hepatology 2013; 58: 543-548.
17. Palmentieri B, De Sio I, La Mura V, et al. Rollen av ljust leverekomönster vid ultraljud B-mod-undersökning vid diagnos av leverstatos. Gräva Lever Dis 2006; 38: 485-9.
18. Sanyal AJ, et al. Pioglitazon kontra vitamin E kontra placebo för behandling av icke-diabetespatienter med alkoholfri steatohepatit: PIVENS trial design. Contempl Clin Försök 2009; 30 (1): 88-96.
19. Det är en av de mest populära och mest populära. Pioglitazon, vitamin E eller placebo för icke-alkoholhaltig steatohepatit. N Engl J Med 2010; 362 (18): 1675-85.
20. Det finns många olika typer av produkter. E-Vitamin och förändringar i serum alaninaminotransferasnivåer hos patienter med alkoholfri steatohepatit. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 134-43.
21. Det är en av de mest populära och mest populära. Behandling av nonalcoholic fettleversjukdom hos barn: TONIC trial design. Contempl Clin Försök 2010; 31 (1): 62-70.
22. Det finns många olika typer av produkter. Effekt av vitamin E eller metformin för behandling av icke-alkoholisk fettleversjukdom hos barn och ungdomar: den toniska randomiserade kontrollerade studien. JAMA 2011; 305 (16): 1659-68.
23. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. Effekter av vitamin E-behandling på peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-uttryck och insulinresistens hos patienter med alkoholfri steatohepatit: resultat av en pilotstudie. Praktikant Med J 2007; 37 (4): 229-35.
24. Det är en av de mest populära och mest populära. E-vitaminbehandling vid pediatrisk fetma-relaterad leversjukdom: en randomiserad studie. J Pediatr Gastroenterolnutr 2004; 38(1): 48-55
25. Papastergiou V, et al. Nio poängmodeller för kortvarig dödlighet i alkoholhepatit: korsvalidering i en biopsibevisad kohort. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721-732.
26. Kugelmas M, kulle DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokiner och NASH: en pilotstudie av effekterna av livsstilsmodifiering och vitamin E. Hepatology 2003; 38(2): 413-9.
27. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. systematisk granskning med metaanalys: alkoholfri steatohepatit-ett fall för personlig behandling baserad på patogena mål. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14.
28. Ji HF, et al. Effekt av vitamin E-tillskott på aminotransferasnivåer hos patienter med NAFLD, NASH och CHC: resultat från en metaanalys. Näring 2014; 1-6.
29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. effekter av vitamin E på stroke subtyper: metaanalys av randomiserade kontrollerade studier. BMJ 2010; 341.
30. Han är en av de mest populära. Vitamin E och risken för prostatacancer: selen och vitamin E cancer prevention trial (välj). JAMA 2011; 306 (14): 1549-56.
31. Miller ER, 3: e, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. metaanalys: högdosering av vitamin E-tillskott kan öka dödligheten av alla orsaker. Ann Praktikant Med 2005; 142 (1): 37-46.
