Modern molekylärbiologi har avslöjat ett stort antal stora och komplexa proteiner och gener som reglerar kroppsfunktionen. Däremot visar upptäckter under de senaste tio åren att viktiga egenskaper hos neuronal kommunikation, blodkärlsmodulering och immunsvar förmedlas av en anmärkningsvärt enkel kemisk kväveoxid (NO). Endogen NO genereras från arginin av en familj av tre distinkta kalmodulinberoende NO-syntas (NOS) enzymer. NOS från endotelceller (Enos) och neuroner (nNOS) är båda konstitutivt uttryckta enzymer, vars aktiviteter stimuleras av ökningar av intracellulärt kalcium. Immunfunktioner för NO medieras av en kalciumoberoende inducerbar NOS (iNOS). Uttryck av iNOS-protein kräver transkriptionsaktivering, som förmedlas av specifika kombinationer av cytokiner. Alla tre NOS använder NADPH som en elektrondonator och använder fem enzymkofaktorer för att katalysera en femelektronoxidation av arginin till NO med stökiometrisk bildning av citrullin. De högsta nivåerna av NO i hela kroppen finns i neuroner, där NO fungerar som en unik budbärarmolekyl. I det autonoma nervsystemet fungerar NO som en viktig icke-adrenerg icke-kolinerg (NANC) neurotransmittor. Denna NANC-väg spelar en särskilt viktig roll för att producera avslappning av glattmuskel i hjärncirkulationen och mag-tarmkanalen, urogenitala och andningsvägarna. Dysregulering av NOS-aktivitet i autonoma nerver spelar en viktig roll i olika patofysiologiska tillstånd inklusive migränhuvudvärk, hypertrofisk pylorisk stenos och manlig impotens. I hjärnan fungerar ingen som en neuromodulator och verkar förmedla aspekter av lärande och minne.
även om endogen NO ursprungligen uppskattades som en mediator för glatt muskelavslappning, spelar NO också en viktig roll i skelettmuskulaturen. Fysiologiskt reglerar muskel-härledd NO skelettmuskelkontraktilitet och träningsinducerat glukosupptag. nNOS förekommer vid plasmamembranet i skelettmuskeln vilket underlättar diffusion av NO till vaskulaturen för att reglera muskelperfusion. nNOS-protein förekommer i dystrofinkomplexet i skelettmuskeln och NO kan därför delta i patofysiologin för muskeldystrofi.
ingen signalering i exciterbara vävnader kräver snabb och kontrollerad leverans av NO till specifika cellulära mål. Denna snäva kontroll av ingen signalering regleras till stor del i nivå med ingen biosyntes. Akut kontroll av nNOS-aktivitet medieras av allosterisk enzymreglering, genom posttranslationell modifiering och genom subcellulär inriktning av enzymet. nNOS-proteinnivåer regleras också dynamiskt av förändringar i gentranskription, och detta ger långvariga förändringar i vävnadsno-nivåer. Medan NO normalt fungerar som en fysiologisk neuronal mediator, överproduktion av NO förmedlar hjärnskada. Överaktivering av glutamatreceptorer associerade med cerebral ischemi och andra excitotoxiska processer resulterar i massiv frisättning av NO. Som en fri radikal är NO i sig reaktiv och förmedlar cellulär toxicitet genom att skada kritiska metaboliska enzymer och genom att reagera med superoxid för att bilda en ännu mer potent oxidant, peroxynitrit. Genom dessa mekanismer verkar NO spela en viktig roll i patofysiologin för stroke, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateral skleros.
