Abstrakt
encefalopati med status epilepticus under sömnen (ESES) är en epileptisk encefalopati, som definieras av International League Against Epilepsy (ILAE) arbetsgrupp för klassificering och terminologi, det vill säga ett tillstånd där de epileptiska processerna själva tros bidra till störningen i hjärnfunktionen. Kliniska manifestationer av ESE är heterogena: bortsett från olika anfallstyper består de i kombinationer av kognitiva, motoriska och beteendestörningar associerade med ett märkligt elektroencefalografiskt mönster av paroxysmal aktivitet som aktiveras signifikant under långsam sömn, vilket kulminerar i en bild av kontinuerliga spikar och vågor under sömnen (CSWS). De patofysiologiska mekanismerna bakom detta tillstånd är fortfarande ofullständigt förstådda. Att upprätta en tydlig korrelation mellan EEG-abnormiteter och kliniska data, men intressant, är mycket komplex. Datorassisterade EEG-analyser speciellt om de kombineras med funktionell magnetisk resonansavbildning (EEG-fMRI) och metabolisk neuroimaging har nyligen dykt upp som användbara metoder för att bättre förstå de patofysiologiska processerna som ligger till grund för ESE. Behandling av ESE är inte bara begränsad till anfallskontroll utan den bör fokuseras på att kontrollera neuropsykologiskt resultat genom en förbättring av den kontinuerliga epileptiforma aktiviteten. Allmän överenskommelse om behandlingsriktlinjer saknas fortfarande. Implementering av nya tekniker kan möjliggöra en bättre förståelse av ESE: s patofysiologi och kan förbättra behandlingsalternativen.
1. Inledning
encefalopati med status epilepticus under sömnen (ESES), är en epileptisk encefalopati, ”ett tillstånd där de epileptiska processerna själva tros bidra till störningen i hjärnfunktionen” (ILAE Task Force on Classification and Terminology). Det kännetecknas av heterogena kliniska manifestationer och ett specifikt elektroencefalografiskt (EEG) mönster av kontinuerliga spikar och vågor under långsam sömn (CSWS).
”subklinisk elektrisk status epilepticus inducerad av sömn hos barn” beskrevs först av Patry et al. 1971; 6 barn visade kontinuerlig aktivering av epileptiska urladdningar i sömn utan några specifika avvikelser när de var vakna. I denna första beskrivning antogs inget samband med kliniska symtom.
1977, Tassinari et al. föreslog termen” SES ”eller” ESES ” och föreslog en koppling mellan elektroencefalografiskt mönster och kognitiv försämring . Därefter introducerade kommissionen för klassificering och terminologi (CCT) i ILAE 1989 den mer beskrivande termen för kontinuerliga spikar och vågor under långsam sömn (CSWS) . För närvarande används de två termerna ESES och CSWS ofta omväxlande. Kliniska varianter associerade med ett EEG-mönster av ESES/CSWS är (1) encefalopati med CSWS/ESES, (2) Landau Kleffner syndrom (LKS), (3) förvärvat operkulärt syndrom och (4) atypisk godartad barndomsepilepsi med centrotemporala spikar (BECTS). (1) encefalopati med CSWS/ESES är en epileptisk encefalopati, kännetecknad av olika anfallstyper, kombinationer av kognitiva, motoriska och beteendestörningar, och det speciella elektroencefalografiska mönstret för paroxysmal aktivitet som aktiveras signifikant under långsam sömn.(2) LKS är ett sällsynt epileptiskt syndrom (incidens på 0, 2% i epileptisk population) med en klinisk debut mellan 3 och 8 år, kännetecknad av förvärvad afasi, ESES/CSWS, kramper, neuropsykologiskt underskott och beteendestörningar. Vaken EEG kan innehålla multifokala eller generaliserade utsläpp, ofta posterotemporal; under sömnen finns en markant aktivering som i ESES / CSWS . Kännetecken för syndromet är den förvärvade afasi . Språkstörning, som kan föregås av anfallets början, manifesterar sig efter en period av normal talutveckling först genom en auditiv agnosia följt av ett uttrycksfullt språkunderskott.(3) förvärvat epileptiform operkulärt syndrom är ett sällsynt epileptiskt syndrom vars anfall är cirka 4-8 år. Kliniskt kännetecknas det av oro-facio-språkliga underskott, såsom svår motorisk dysfunktion, dregling, dysartri, talstopp eller svaghet i ansiktet och tungan. Kramper är vanligtvis fokala motoriska anfall som involverar ansiktet och ibland rolandiska, partiella komplexa eller atypiska frånvaro. EEG-mönstret presenterar centrotemporal bilaterala eller temporala spikar; sömn kännetecknas av spik och vågor komplex med sekundär bilateral synkronisering och upp till en bild av ESES/CSWS . (4) atypiska BECTS: BECTS är den vanligaste godartade barndomsepilepsin med en början mellan 3 och 8 år. Det kännetecknas elektrokliniskt av sällsynta nattliga partiella anfall och interiktala skarpa vågor och spikvågor i de centrotemporala regionerna, signifikant aktiverade under långsam sömn upp till ett mönster av ESES/CSWS. Kliniskt presenterar enkla partiella anfall ibland generaliserade som består av korta Hemi ansikts ryckningar följt av gripande av tal, dreglande med bevarande av medvetandet. Farmakologisk behandling är vanligtvis effektiv och en spontan remission inträffar ofta i slutet av barndomen. Trots att de definieras som” godartade ” långvariga konsekvenser som neuropsykologiska underskott, beteendeproblem och inlärningssvårigheter erkänns alltmer under epilepsin och bör inte betraktas som atypiska funktioner. Atypicalfeatures är istället tidig ålder vid början och frekventa spikar eller spikvågsutsläpp som verkar vara riskfaktorer för neuropsykologiska underskott men också för anatypicalevolution som kan leda till uppkomsten av allvarliga neuropsykologiska funktionsnedsättningar och kontinuerliga spikar och vågor under långsam sömn . I närvaro av dessa egenskaper används termen atypiska BECTS.
2. EEG-mönster, kliniska manifestationer och etiologi
en ökning av epileptiforma utsläpp under sömnen beskrivs i många epileptiska syndrom; prototypen är encefalopati med CSWS/ESES. Eftersom kännetecknet för detta tillstånd är dess elektroencefalografiska egenskaper är en tydlig definition av EEG-mönster obligatorisk för att definiera syndromet. I vakenhet är EEG vanligtvis onormalt och visar epileptiforma utsläpp som är fokala, multifokala eller diffusa, ofta med frontotemporal eller frontocentral övervägande .
kvantifieringen av anomalier under sömnen har spelat en central roll i de diagnostiska kriterierna för ESES/CSWS. Procent av epileptiform aktivitet under sömnen kan uttryckas som spike-wave index (SWI), som erhålls som det totala antalet minuter av alla spik och slow-wave avvikelser dividerat med det totala antalet minuter av nonrapid eye movement sleep (NREM) och multipliceras med 100. I den första rapporten av Patry et al. ”kontinuerlig” hänvisade till en SWI på 85% -100% i 3 eller fler inspelningar under en period av 1 månad. Även om tröskelvärdena för denna parameter ställdes in som 90% , >85% , 60% , 50% , och 25% , för närvarande en enorm ökning av EEG-abnormiteter under sömnen i samband med kliniska symtom på gradvis kognitiv och beteendemässig försämring är tillräcklig och anses vara ett kännetecken för ESES/CSWS . Nyligen har en störning i nedskalningsprocessen av långsam våg under NREM-sömn över natten föreslagits som involverad i den psykomotoriska regressionen .
kliniska manifestationer av ESES/CSWS inkluderar olika anfallstyper (partiella enkla eller komplexa, generaliserade toniska kloniska och typiska och atypiska absensbeslag) associerade med kognitiva, motoriska och beteendestörningar. Huvud klinisk funktion är den globala regressionen i ett brett spektrum av allmän kognitiv försämring som inkluderar underskott i språk, temporospatial färdigheter, och korttidsminne . Hyperaktivitet, instabilitet, desorientering och aggressivitet har beskrivits . Dessutom har motoriska underskott såsom ataxi, dystoni, bilateral dyspraxi eller ensidig också rapporterats .
längre varaktighet av ESES / CSWS och närvaro av frontala anomalier överlagda till det typiska EEG-mönstret plus frontalt neuropsykologiskt underskott anses vara de viktigaste prediktorerna för ett dåligt resultat.
även om majoriteten av fallen har okända etiologi-kryptogena fall , har ESES/CSWS ibland associerats med identifierbar hjärnpatologi såsom migrationsstörningar , shuntad hydrocephalus , polymicrogyria , porencephaly och talamiska lesioner . Nyligen har det visat sig att vissa typer av kromosomavvikelse, såsom 8P-deletion, 9P-duplicering och DUP X (p11.22-p11.23), kan ha benägenhet att utveckla en neurologisk fenotyp som kännetecknas av ESES/CSWS .
3. ESES / CSWS nya tekniker: Förstå patofysiologi
den typiska presentationen av ESES / CSWS, som visar en akut fas med specifikt EEG-mönster, variabla anfallstyper och psykomotorisk fördröjning, följt av en återhämtningsfas med neuropsykologisk och elektrisk förbättring, verkar föreslå rollen av kontinuerlig Interiktal aktivitet vid bestämning av den psykomotoriska fördröjningen. Vissa författare anser emellertid fortfarande ESES / CSWS-aktivitet som en epifenomenon som speglar den underliggande hjärnpatologin, snarare än den direkta orsaken till den psykomotoriska regressionen . Även om den mest troliga hypotesen fastställer en korrelation mellan Interiktal EEG-aktivitet och neuropsykologisk försämring, har ett direkt samband ännu inte definierats. Detta beror delvis på inneboende egenskaper hos epileptiforma urladdningar, som uppträder med stor variation (i termer av topografi, Amplitud, rumslig och tidsmässig fördelning) både under deras utveckling i samma ämne och över olika ämnen. Dessutom saknas stora prospektiva studier i litteraturen, medan det finns en förekomst av små serier och fallrapporter där kliniska syndrom, EEG-kriterier och bedömningsmetoder är extremt inkonsekventa. I litteraturen finns det bara ett papper på en stor serie, nyligen publicerad. Författarna studerade korrelationen mellan kliniska egenskaper hos patienter med ESES/CSWS och fokal eller generaliserad ökning av epileptiform aktivitet (50% eller mer under nonrapid ögonrörelse sömn jämfört med vakenhet). De drog slutsatsen att fokal eller generaliserad aktivering av epileptiform aktivitet i sömn inte är relaterad till någon signifikant skillnad i patienternas kliniska egenskaper .
förbättring av nya tekniker för undersökningar och stora perspektivstudier behövs för att bättre förstå patofysiologiska processer som ligger bakom ESES/CSWS. Bland neuroimagingtekniker verkar nyligen framväxande användbara tillvägagångssätt vara de datorassisterade EEG-analyserna, särskilt om de kombineras med funktionell magnetisk resonansavbildning (EEG-fMRI) och metaboliska undersökningar som positronemissionstomografi (PET) och enkelfotonemission-beräknad tomografi (SPECT). Moderna metoder för EEG – källlokalisering (EEG – källlokalisering (ESL)) kan tillhandahålla information, med tidsmässig upplösning i storleksordningen millisekunder, angående strömkällan vid början och under förökningen av epileptiska urladdningar . Värdefulla verktyg för att analysera EEG-signalens multifokala natur är de så kallade ”Blind Source Separation” – metoderna som oberoende komponentanalys (ICA). Denna teknik möjliggör separering i tidsserier, de statistiskt oberoende komponenterna i en EEG-signal med hjälp av en informationsmaximeringsmetod . Genom att använda denna metod blir det möjligt att erhålla och separera rymd-temporala komponenter med ett konstant topografiskt mönster över tiden, men med temporära mönster som är maximalt orelaterade med varandra. I litteraturen finns det flera studier som visar att ICA, trots att den är ”blind” för vågformen för inmatningsdata, kan ge mer information om arten av den tidsmässiga utvecklingen av bioelektriska fenomen än förväntat. Dessutom har ICA till stor del tillämpats på EEG-data eftersom det kan återspegla utvecklingen av rymd-temporal EEG-fält . Det har också använts för att avlägsna ballistokardiogram och okulär artefakt som är de två huvudsakligen artefakter som förorenar EEG-data som registrerats under MR-skanning. I LKS och ESES/CSWS EEG har källanalys applicerad på magneto-encefalografiska data visat en bilateral spikesgenerator i eller förökas till perisylvian cortex .
funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) har fått erkännande för att vara ett användbart forskningsverktyg som kan kartlägga kortikal aktivitet på ett icke-invasivt sätt. Ett multimodalt tillvägagångssätt som kombinerar EEG och fMRI (EEG-fMRI) är också en lovande teknik som kan tillämpas på patienter med epilepsi för att undersöka hemodynamiska förändringar associerade med interictal epileptiform utsläpp (IED). Denna teknik har redan tillämpats för att identifiera neuronala nätverk i primär och sekundär generaliserad epileptiform aktivitet och fokal epilepsi . EEG – källanalyser kan bidra till förståelsen av de komplexa förhållandena mellan bioelektriska och hemodynamiska förändringar relaterade till interiktala spikar. Genom att kombinera de två teknikerna—EEG-källanalys och EEG—fMRI-är det möjligt att få ny information om dynamiken i epileptiska nätverk. EEG-källanalys ger faktiskt hög tidsmässig upplösning som kan förbättra LOKALISERINGSVÄRDET för EEG-fMRI, medan den rumsliga definitionen av den djärva aktiviteten kan öka kraften i källlokalisering .
dessutom möjliggör metaboliska undersökningar som SPECT såväl som PET att stödja anfallsrelaterade förändringar av cerebral perfusion, glukosmetabolism och neuroreceptorstatus. Tillämpningen av sådana nya tekniker i LKS och ESES/CSWS har redan föreslagit, med intressanta resultat. I LKS har en EEG-fMRI-studie visat att spikvågsutsläpp involverar mer komplexa nätverk än Heschls gyrus ensam, som föreslagits i tidigare litteratur, och är associerade med ökat blod-syresättningsnivåberoende (fet) svar i primär och associativ hörselbark, såväl som temporoparietal korsning . På senare tid har aktivering i det perisylviska/prefrontala nätverket associerat med både aktivering och deaktivering i det thalamokortiska nätverket också rapporterats .
liknande resultat har också visats med metaboliska studier. De Tiege et al. utförde en PET-studie med 18F-fluorodeoxyglukos (FDG) hos 9 barn under akuta och återhämtningsfaser av ESES/CSWS. De visade en ökad metabolism vid platsen för epileptisk fokus och hypometabolism i anslutet område, särskilt prefrontal cortex. Intressant under återhämtningsfasen observerades en fullständig eller nästan fullständig regression av både hypermetaboliska och hypometaboliska abnormiteter som observerades under den akuta fasen. Dessa fynd tillsammans med sjukdomens naturhistoria ledde författarna att hypotesera mekanismen för fjärrhämning för att beskriva den psykomotoriska regressionen i ESES/CSWS .
en bättre förståelse av de komplexa patofysiologiska mekanismerna för ESES / CSWS som erhållits med hjälp av dessa nya tekniker kan belysa de möjliga terapeutiska metoderna för behandling av ESES/CSWS. Att känna till epileptiska nätverk som sannolikt kommer att vara involverade i att generera det typiska EEG-mönstret för ESES/CSWS och eventuellt ansvarig för den psykomotoriska regressionen och underskottet i språk, kognition och beteende kan vara en utgångspunkt för att överväga terapialternativ ur ett annat perspektiv. Detta kan vara fallet med icke-konventionella farmakologiska alternativ som vagusnervstimulering, kirurgi och kortikosteroidbehandling som ingår i det omfattande terapeutiska tillvägagångssättet för ESES/CSWS. Hypotesen att anfall men främst epileptisk aktivitet är ansvarig för kognitiv, beteendemässig och språkförsämring verkar demonstreras av de senaste resultaten som förvärvats med hjälp av nya tekniker. Det blir tydligare att EEG-abnormiteter leder till dysfunktioner i olika domäner och därför kräver behandling av encefalopati med ESES/CSWS reversering av eses/CSWS-mönstret på EEG.
4. Terapi
det finns få bevis för att vägleda behandlingen eftersom endast okontrollerade studier och fallrapporter om effekten av olika antiepileptika (AED) finns i litteraturen.
behandlingsalternativ för ESE inkluderar några ”gamla” AED (valproat , etosuximid och bensodiazepiner ) och ”nya” AED (Levetiracetam ). Bevis för att vägleda terapeutiska beslut om dessa AED kvarstår dock på klass IV-studier (fallrapporter eller expertutlåtanden) och öppna okontrollerade studier (klass III). Trots de intressanta resultaten verkar det svårt att dra generella slutsatser från enskilda fall: antalet patienter som ingår i dessa studier är faktiskt för litet för att föreslå användning av en specifik terapi i hela befolkningen. På grund av det dåliga svaret på ett enda antiepileptiskt läkemedel behandlas epileptiska syndrom med ESES/CSWS sedan början med en polyterapi av antiepileptika, såsom valproat (VPA) eller etosuximid (ESM) med bensodiazepiner .
icke-konventionella farmakologiska behandlingsalternativ såsom intravenösa immunoglobuliner , ketogen diet , vagusnervstimulering och epilepsikirurgi med multipel subpial transaktion har visat effekt i små fallserier och ingår i den omfattande behandlingsplanen för barn med ese. Flera studier har visat att vissa aed som fenobarbital (PB) och karbamazepin (CBZ) kan förvärra ESES/CSWS. Även om de kan minska anfall, är de vanligtvis inte indicerade för patienter med ESES/CSWS på grund av de negativa effekterna på neuropsykologiskt resultat och EEG-mönster .
effekt och tolerans av steroider i epileptiska syndrom med ESES/CSWS har också visats . Barn som fick kortikosteroider för kognitiv och/eller beteendeförsämring i samband med ESES / CSWS granskades retroaktivt. Positivt svar hittades när det gäller normalisering av EEG och förbättring av neuropsykologisk funktion. Urbain et al. rapporterade en normalisering av EEG tillsammans med normaliseringen av minnesprestanda över natten hos en patient med ESES/CSWS som behandlades med kortikosteroidbehandling. Även om det i ett enda fall bekräftas hydrokortisoneffektiviteten för att erhålla en normalisering av EEG och positivt påverka neuropsykologiska prestationer. Användningen av kortikosteroider vid behandling av ESES/CSWS verkar vara det mest effektiva tillvägagångssättet; vissa frågor uppstår emellertid. Först och främst, vilket är det bästa alternativet mellan ACTH och hydrokortison? För det andra, när är det lämpligt att börja? För det tredje, vilken dos är den rätta? Och slutligen, hur länge behandlingen ska vara?
i bristen på delade protokoll verkar oral terapi (hydrokortison) vara den mest använda; DOS och varaktighet är dock extremt varierande. Från litteraturen är det uppenbart att utvidgningen av AED till ett stort antal läkemedel inte leder till några resultat när det gäller att EEG-mönstret försvinner och att den tidiga användningen av hydrokortison är avgörande som i andra epileptiska encefalopatier . Studier av långvarig uppföljning i ESES / CSWS har visat att den permanenta kognitiva försämringen som de flesta patienter upplever kan förutsägas genom frånvaro av svar på läkemedelsbehandling och återfall och längre varaktighet av ESES/CSWS verkar vara den viktigaste prediktorfaktorn för dåligt resultat. Därför är det viktigt att använda en lämplig dos medicin för att normalisera EEG-mönstret och upprepa en behandlingscykel när EEG-mönstret ska återvända.
med tanke på biverkningarna relaterade till hög och/eller långvarig användning av kortikosteroidbehandling representeras ett möjligt alternativt tillvägagångssätt genom användning av pulsbehandling för korta cykler (hög e.V. dos i tre–fem dagar upprepad var tredje-fyra veckor) som kan genomföras under lång tid i förhållande till EEG-mönstret. Detta tillvägagångssätt har använts för andra neurologiska tillstånd och dess effektivitet har också rapporterats i ESES/CSWS . Syftet med detta förfarande är att förhindra biverkningar förknippade med långvarig kortikosteroidbehandling med hög dos under en kort tid och upprepa det flera gånger om EEG-mönstret inte försvinner eller kommer tillbaka.
kontrollerade studier och nya studier med hänsyn till en mängd olika kliniska variabler som försöker svara på tidigare frågor bör utföras för att ge ett förbättrat bevis för en rationell metod för behandling av ESE.
intressekonflikt
ingen av författarna till denna studie har någon intressekonflikt i samband med detta arbete.
