gränser i immunologi

plasticitet av VSMCs i fysiologi och sjukdom

vaskulära glatta muskelceller (VSMCs) är de viktigaste beståndsdelarna i medelstora och stora artärer. Även om mekanismer för aterogenes till stor del återstår att definieras har studier visat att sjukdomsprogression involverar överhörning mellan immunceller med både ECs och VSMCs. Några av dessa interaktioner främjar placktillväxt medan andra dämpar storleken, cellkompositionen och stabiliteten hos aterosklerotiska plack (1, 2) (Figur 1, Tabell 1). VSMCs visar anmärkningsvärd plasticitet som svar på vaskulär skada, inflammation och lipoproteinackumulering under sjukdomsprogression via omprogrammering av genuttryck och en övergång till en proliferativ, Pro-migrerande och aktiverad fenotyp, dvs fenotypbyte (5). I Figur 1, Vi visar kritiska molekylära omkopplare som har föreslagits vara viktiga regulatorer för sjukdomsprogression (3, 6, 8, 11). Under åderförkalkning initiering, blod härledda monocyter, som har rekryterats i intima, ackumuleras lipid ger dem en skummande utseende. Dessa skumceller bidrar till fettstreckbildning som utgör det tidigaste och eventuellt reversibla stadiet av aterosklerotiska plack. Feta streck utvecklas gradvis till atheromer / plack som slutligen leder till expanderade plack som innehåller VSMCs, T-celler och myeloida celler (Figur 1) (33). Intriguingly bestämmer sammansättningen av en aterosklerotisk plack snarare än dess storlek dess stabilitet, eftersom fibrös locktjocklek och nekrotisk kärnstorlek är potentiella kännetecken för en stabil respektive en instabil plack (4, 9). VSMCs i intima skiktet ses traditionellt som fördelaktigt under aterogenes eftersom de producerar extracellulära matriskomponenter, vilket främjar bildandet av starkare fibrösa kepsar vilket resulterar i skydd mot plackbrott (4, 9). Det är allt tydligare att VSMCs genomgår en uppsjö av strukturella och funktionella fenotypiska transformationer och kan till och med helt förlora sina inhemska egenskaper för att förvärva egenskaper hos andra celltyper inklusive makrofager. Data indikerar att VSMCs kan förvärva dikotomiska fenotyper med en Janus huvudtyp, dvs pro-vs. anti-atherogena egenskaper, beroende på vävnadsmiljö och verkan av riskfaktorer (3). VSMCs frigör cytokiner för att stimulera intilliggande ECs för att uttrycka vidhäftningsmolekyler och frigöra cytokiner och/eller förbättra kemotaxi av monocyt/makrofager i plack (3, 34, 35) (Tabell 1). Dessa data indikerar att ackumulering av VSMCs i fibrösa locket eller intima är fördelaktiga, medan deras förlust eller övergång till en inflammatorisk fenotyp är skadlig, och att balansen mellan vsmcs proliferation/migration vs. död/senescens bestämmer ateroprogression vs. plackstabilitet (3). Olika ytterligare aspekter av vsmc-biologi i hälsa och sjukdom täcktes nyligen av en serie utmärkta recensioner (https://academic.oup.com/cardiovascres/issue/114/4) och kommer inte att täckas här. Nedan fokuserar vi därför på adventitias roll och vsmcs potentiella inverkan på ATLO-bildandet.

Figur 1. Fenotyper av VSMCs under ateroskleros progression avslöjar extraordinär plasticitet. ECs och VSMCs i aterosklerotiska plack visar aktiverade fenotyper (DB) (3, 4). Några av Vsmc: erna har sitt ursprung i media efter rekrytering till intima; andra Vsmc: er kan vara benmärgs-härledda eller de kan härröra från myeloida celler i cirkulationen (XX) (3). En bråkdel av VSMCs proliferera (Januari) (3, 5). VSMCs utsöndrar extracellulära matriskomponenter; den pluripotenta transkriptionsfaktorn, dvs Klf4, kan spela viktiga roller i en process som kallas fenotyp switching (XX) (6, 7). I försök att skydda den aterosklerotiska placken från dödlig bristning kan Oct4 styra en process som har kallats remigration för att bilda en fibrös keps (xnumx) (4, 8-10). Senescens och apoptos utlöser genereringen av ytterligare inflammatoriska cytokiner för att bilda en nekrotisk kärna som initierar en ond cirkel med dödliga kliniska konsekvenser under de sena stadierna av sjukdomen (PPF) (3, 4, 11).

Tabell 1. Viktiga inflammatoriska mediatorer involverade i vsmc-medierad ateroskleros immunitet.

VSMCs påverkar adventitia immunsvar hos hyperlipidemiska möss

under de senaste två decennierna blev det alltmer uppenbart att adventitia är en mycket komplex och immunologiskt aktiv vävnad som rymmer celler så olika som stromaceller, nerver, lymfkärl, vasa vasora och bosatta leukocyter/stamceller som alla har förmågan att påverka sjukdomsframsteg (36, 37). Vi observerade att adventitia av ApoE – / – möss genomgår stora omstruktureringshändelser under alla stadier av ateroskleros: Både medfödda och adaptiva immunceller ackumuleras intill de närliggande aterosklerotiska plackarna (Figur 2). Dessutom bekräftades våra studier i experimentella möss i mänskliga sjuka artärer: vi och andra observerade ATLO-liknande strukturer i adventitia hos patienter som presenterade aterosklerotiska aortaaneurysmer (38, 39) och mer nyligen Akhavanpoor et al. observerade välutvecklade ATLOs i adventitia hos en betydande andel patienter som drabbats av ischemisk hjärtsjukdom (40). Vid Murin ateroskleros är lymfkärl-, hög endotel venule (HEV) – och blodkärlsneogenes framträdande drag i denna omstruktureringsprocess (16, 41).

Figur 2. Vaskulära glatta muskelceller (VSMC) deltar i adventitiaimmunitet under plackbildning. VSMCs inklämt mellan aterosklerotiska plack och adventitia anta en lymfoid vävnad arrangör-liknande fenotyp efter aktivering via plack-härledda signaler (XX) och därefter transdifferentiera in i LTo-liknande celler (XX). Med hjälp av deras proliferativa och cytokinuttryckande fenotyp påverkar de omstruktureringen och skulpteringen av adventitia inklusive angiogenes, HEV-bildning och lymfkärlneogenes (SEF). Fenotypomkoppling resulterar också i uttryck och utsöndring av lymforganogena kemokiner, dvs CXCL13 och CCL21, vilket främjar ATLO-bildning avbildad schematiskt i den nedre delen av grafen (XX).

åldrande eller kronicitet eller båda?

viktigt är att åldrande visade sig vara en viktig determinant för adventitia omstrukturering och skulptur. Fullt utvecklad ATLOs form under avancerade stadier av ateroskleros men deras tidiga stadier, dvs t / B-cellaggregat, framträder parallellt med bildandet av aterosklerotiska plack (16, 27, 41, 42). Faktum är att dessa tidiga ATLOs bildas vid en ålder av ~30 veckor och når mer avancerade stadier vid cirka 52 veckor till topp vid 78 veckor (16, 41). Liknande åldersberoende utvecklingsstadier av TLOs har observerats i andra kroniska olösliga sjukdomar (1, 42). Dessa data indikerar att ATLO-utvecklingen är åldersberoende och åldrande är positivt förknippat med adventitial skulptering (Figur 2). Förhållandet mellan åldrande och kronicitet är emellertid svårt att studera i Murin ateroskleros, eftersom aterosklerotisk plackutveckling börjar i aortabågen och sedan färdas sådd aorta för att nå bukaorta vid senare sjukdomsstadier och tar därmed längre tidsperioder. Mer arbete behövs för att klargöra den viktiga frågan om immuncell och / eller vsmc-senescens bidrar till ATLO-bildning och vilka celltyper, dvs., VSMCs, ECs och/eller immunceller är involverade. Studier i andra former av TLO-bildning, såsom de som förekommer i lungan och mag-tarmkanalen, skulle indikera att det är kroniciteten hos en ihållande inflammatorisk vävnadsreaktion snarare än bona fide åldrande händelser i immunsystemet som väsentligt bidrar till bildandet av ATLOs (43, 44).

nybildade adventitia-strukturer deltar i atlo-funktionen genom att främja Lymfocytrecirkulation

avancerade ATLO-steg inkluderar T/B-cellaggregat, germinala centra inom aktiverade B-cellfolliklar, lymfkärl, hev i t-cellområden och extracellulära ledningsnätverkverk (16). Dessa stora förändringar liknar strukturer som påminner om de som finns i sekundära lymfoida organ där de främjar grundläggande aspekter av immunsvar mot antigen inklusive recirkulation av Na-lymfocyter för att hitta deras kognitiva antigener/autoantigener och organisera affinitetsmognad av B-celler mot potentiella autoantigener. Med hjälp av adoptiv lymfocytöverföringsstudier observerade vi att ATLOs kraftigt förbättrar lymfocytrekrytering i artärväggen genom att både främja invandring och samtidig dämpning av utvandring av antigen-oerfarna lymfocyter (27). Efter deras rekrytering aktiveras T-celler, börjar proliferera och några av CD4 T-hjälparcellerna omvandlas till inducerade T-regulatoriska celler. Dessa data avslöjar att immunsystemet i adventitia är mycket lyhörd mot den underliggande inflammatoriska vävnadsreaktionen i artärväggen. Dessutom verkar B-celler som bildar germinala centra i aktiverade B-cellfolliklar genomgå en germinal center-reaktion i närvaro av follikulära dendritiska celler där vissa omvandlas till minne B-celler medan andra lämnar germinala centra för att bli plasmaceller (45). När de tas tillsammans indikerar dessa data att ATLOs snarare än sekundära lymfoida organ (som tidigare trott) organiserar åderförkalkning immunitet.

Atlo-bildning är mycket Territorialiserad vilket indikerar att signaler överförs från plack till Adventitia via lymfoid Vävnadsorganisatörliknande VSMCs

en annan aspekt av adventitia-omstrukturering under aterogenes är att ATLO-bildning är mycket territorialiserad och är till stor del begränsad till adventitia-segment intill aterosklerotiska plack i abdominal aorta hos möss (16, 45). ATLOs finns bara ibland i adventitia i innominatartären eller i aortabågen där ateroskleros är mest framträdande. Immunceller i bröstkorgsegmenten i aortan består huvudsakligen av T-cellaggregat jämfört med ATLOs i buken aorta (16, 41). Den exakta mekanismen för territorialitet av atlos-bildning i buken aorta är fortfarande okänd. TLOs verkar vara en egenskap hos många kroniska olösliga inflammatoriska sjukdomar och är framträdande kännetecken för autoimmuna sjukdomar (42). Cellulariteten och strukturerna hos TLOs vid ateroskleros liknar TLOs i många andra kroniska sjukdomar inklusive cancerassocierad TLO-bildning (46, 47). Fältet för TLO-biologi har dramatiskt expanderat de senaste åren och ökat den viktiga möjligheten att nytt terapeutiskt mål kan identifieras via förståelse för TLO: s funktion i var och en av TLO-associerade sjukdomar. De olika typerna av TLOs avslöjar emellertid vissa sjukdomsspecifika egenskaper, vilket i slutändan kan avgöra om de associerade immunsvaren är skadliga eller skyddande. Sådana sjukdomsspecifika egenskaper uppstår eventuellt genom en av flera mekanismer inklusive organspecificitet och arten av vävnadsskada (1, 42). Utvecklingen av lymfoida organ är en komplex process som involverar hematopoietiska lymfoidvävnadsinducerare (LTi)-celler, icke-hematopoietiska stromala lymfoidvävnadsorganisatör (LTo) – celler och Lt Askorbr-signalering. Våra in vitro-studier av mus aorta VSMCs indikerade att de vid lämplig stimulering kan fungera som LTo-liknande celler (20), som ursprungligen identifierades under embryonal utveckling under bildandet av sekundära lymfoida vävnader inklusive lymfkörtlar och mjälte (48, 49) (se nedan). Det är viktigt att notera att ATLOs verkar involvera VSMCs som viktiga deltagare medan andra TLOs involverar andra LTo-liknande mesenkymala celler (50). Den gemensamma nämnaren för alla former av Tlos verkar emellertid vara–till skillnad från sekundära lymfoida organ–en kronisk inflammatorisk vävnadsreaktion som driver immunsystemet för att bilda dessa lymfoida strukturer nära eller i vissa fall inom den sjuka vävnaden (42, 43).

VSMCs bidrar direkt till Adventitiaimmunitet vid ateroskleros

med tanke på den mycket territorialiserade naturen hos ATLOs intill aterosklerotiska plack resonerade vi att VSMCs kan vara involverade i ATLO-bildning och på samma sätt kan anta en funktionell roll vid ateroskleros progression. VSMCs uttrycker högt Lt UIR konstitutivt (16), medan dess ligand Lta1 UI2 uttrycks på olika immunceller som kallas LTi-celler (51). Vsmc: er antas aktiveras genom Lt-signalvägen av LTI-celler involverade i sekundär lymfoid vävnadsneogenes. Lti-cellens ursprung har ännu inte fastställts tydligt men aktiverade makrofager och andra immunceller i intima plack är kandidater för denna aktivitet vid LTO-neogenes. Som svar på cellulära och lösliga mediatorer verkar VSMCs genomgå en distinkt typ av fenotyp som byter till en LTo-liknande fenotyp genom parakrinsekretion av de lymforganogena kemokinerna, dvs CXCL13 och CCL21, vilket lockar immunceller, t.ex. makrofager/dendritiska celler, T-celler och B-celler till den lokala adventitia-miljön som leder till bildning av ATLO i adventitia (27, 41, 45) (Tabell 1). Global eller VSMC-specifik brist på Lt UBR i åldrade hyperlipidemiska ApoE – / – möss visade ökad aterosklerotisk plackbildning vilket indikerar att Vsmc Lt UBR har förmågan att dämpa utvecklingen av ateroskleros under vissa experimentella förhållanden (27). Andra studier visade emellertid att unga globala ApoE – / – LTbR – / – möss som upprätthölls under en hög fetthalt (HFD) avslöjade en lägre aortaplackbörda än deras normala Dietmatade ApoE-/− motsvarigheter (52). Dessa uppenbara motsägelsefulla data tyder på att rollerna för Lt Usbr hos unga möss och under förhållanden med överdriven hyperlipidemi kan vara olika i de två modellerna. Alternativt kan den höga fettdieten som leder till dramatiska och eventuellt berusande nivåer av plasmalipider vara ansvarig för dessa skillnader. Eftersom vi inte regelbundet använder en fettrik diet i ApoE – / – möss, förblir dessa skillnader olösta problem, men det har visat sig att immunsystemet kan bli överväldigat av extrema nivåer av plasmalipider . Dessa data kräver ytterligare studier för att undersöka den molekylära grunden för den uppenbara dikotomin av Lt Usbr vid ateroskleros progression hos unga vs. åldrade möss och/eller tidig vs. avancerad ateroskleros. Dessutom kan benmärgs-härledda makrofager fungera som Lt-Tuberkulosoberoende Lti-celler och utlösa uttrycket av CCL19, CCL20 och CXCL16 av VSMCs (53) (Tabell 1). Således kan VSMCs delta i bildandet av TLOs vid ateroskleros genom uppreglering av lymforganogena kemokiner för att främja immuncellaggregat i adventitia. Som nämnts ovan är ATLOs vanliga hos människor belastade av ischemisk kranskärlssjukdom (40) och hos humana aterosklerotiska aortaaneurysmer (38, 39). När det tas tillsammans väcker förekomsten av ATLOs i experimentella möss och i mänsklig ateroskleros viktiga frågor angående arten av ateroskleros som en autoimmun sjukdom: det är tänkbart att under aterogenes genereras autoimmuna T-celler och autoimmuna B-celler riktade mot ännu inte identifierade autoantigener. Isolering av sådana autoimmuna lymfocyter inklusive sekvensering av deras T-cellreceptorer och/eller B-cellreceptorer skulle tillåta att testa stora hypoteser vid ateroskleros. Faktum är att aterosklerosforskning skulle genomgå en stor förändring och testning av enskilda autoimmuna lymfocytkloner i funktionella in vitro och in vivo-system skulle bli möjliga.

slutsats

ateroskleros är en inflammatorisk sjukdom i artärerna. VSMCs kommunicerar med både ECs och immunceller i aterosklerotiska plack och bosatta celler i adventitia. Denna förmåga gör det möjligt för VSMCs att påverka åderförkalkning immunitet på stora sätt inklusive bildandet av ATLOs. Ytterligare arbete krävs för att avgränsa vsmcs roll under olika stadier av ateroskleros, bestämma deras roll i unga vs. åldrande artärer och belysa ytterligare deras dikotomiska roller i sjukdomsprogression. En bättre förståelse av dessa processer kan öppna vägen för att utveckla terapeutiska strategier för framtida ingrepp i kliniskt viktiga sena stadier av sjukdomen.

Författarbidrag

alla författare bidrog till utformningen, skrivandet och redigeringen av det inlämnade manuskriptet och godkände det för publicering.

finansiering

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.