Hantering av pemfigoid Gestationis

de flesta patienter (61%) var fria från symtom inom 1-2 månader efter behandlingen.3 i en studie från Storbritannien på 15 patienter behandlades åtta kvinnor med systemiska kortikosteroider vid startdoser av prednisolon i intervallet 30-40 mg/dag.
resten av kvinnorna behandlades medpotenta topikala kortikosteroider. Två patienter krävde ytterligare immunsuppressiv behandling för motstridig sjukdom.6

första linjens behandling

topikala kortikosteroider

i fall av mild och lokal Pre-blåsor PG, måttlig till potent topikala kortikosteroider, med eller utan kompletterande orala antihistaminer, är adekvat och första linjens behandling för bålen och extremiteterna. Om ansiktet och intertriginösa områden är inblandade rekommenderas milda aktuella steroider.4-7 en systematisk granskning av säkerheten för topikala kortikosteroider hos gravida kvinnor hittade inga signifikanta samband med medfödd abnormitet, såsom orofacial klyftor eller missbildning, för tidig leverans eller dödfödelse, men drog slutsatsen att det verkar finnas en förening av mycket potenta topikala kortikosteroider med låg födelsevikt.

systemiska kortikosteroider

orala kortikosteroider förblir grundpelaren i behandlingen i svåra fall av PG. Terapi med orala glukokortikoider initieras i en dos av 0.5 mg / kg / dag (eller mindre)tills kontroll av sjukdomsaktivitet uppnås, med efterföljande avsmalning tills upplösning. Underhållsdosen beror på svårighetsgraden av sjukdomen och minsta effektiva doser bör användas för att minska risken för biverkningar för både mor och foster. Vid en flare postpartum bör dosen ökas på motsvarande sätt. Mamman kan uppleva biverkningar som uppstår på grund av långvarig användning av kortikosteroider, såsom Cushings syndrom, osteoporos, dålig sårläkning, striae-bildning, ökad tendens att förvärva puerperala och postoperativa infektioner och förvärring av graviditetsspecifika morbiditeter såsom hypertoni, graviditetsdiabetes, preeklampsi och eklampsi.13,14 en fallrapport från en patient med PG rapporterade att graviditetsdiabetes kan inträffa efter en vecka med högdos prednisolon.15

bortsett från effekterna på modern kan användning av systemiska kortikosteroider också orsaka potentiella risker för fostret. Studier på autoimmuna blåsbildning störningar och användning av systemiska kortikosteroider har visat att prenatal exponering för prednison kan leda till intrauterin tillväxthämning, för tidig bristning av membran, eller för tidig förlossning.14 en ökad risk för orofacial klyftor har rapporterats i mindre studier, men har varit oförenlig med resultaten i större studier.16,17 en studie av 39 kvinnor med PG jämfört med 22 normala kontroller visade att systemisk kortikosteroidbehandling inte väsentligt påverkar graviditetsutfallet, vilket motiverar dess användning för gravida kvinnor med PG.18

prednisonöverföring i bröstmjölk är mindre än 0, 1% av den dos som intas av modern, vilket vanligtvis är mindre än 10, 0% av spädbarns endogena kortisolproduktion.19 dessa små till måttliga mängder kortikosteroider verkar inte ha negativa effekter på det utvecklande barnet; emellertid rekommenderas omvårdnad 3-4 timmar efter en dos eftersom en topp i koncentration inträffar 2 timmar efter intag.20,21

andra linjens behandling

intravenöst immunglobulin

IVIG tillsätts ofta till en befintlig behandling med kortikosteroider och andra immunsuppressiva medel. Det används i svåra, eldfasta fall och särskilt om riskfaktorer som dåligt kontrollerad diabetes och immunsuppression samexisterar. De rekommenderade doserna sträcker sig från 0,4 till 0,5 g/kg/dag i 2-5 dagar i månadscykler. I en studie av 61 patienter med pemphigus vulgaris som inte svarade på prednisolon var IVIG en effektiv och säker behandling.22 flera fallrapporter har rapporterat framgångsrik behandling med IVIG på patienter med PG under graviditet och postpartumperioden; därför anses IVIG vara ett säkert behandlingsalternativ under graviditeten.10,12,23 – 25 en fallrapport av en kvinna med PG och graviditetsdiabetes rapporterade att patienten behandlades framgångsrikt med IVIG och symtomen förbättrades inom 4 veckors behandling.10 IVIG har också använts framgångsrikt som ett steroidsparande medel i antepartum PG.26 de vanligaste biverkningarna är huvudvärk, trötthet, rodnad och hypotoni.27

aferes

plasmaferes under graviditet används ofta i kombination med IVIG eller immunsuppressiva medel såsom glukokortikoider. Fallrapporter från två gravida kvinnor med svår PG som inte svarar på konventionell behandling rapporterade behandling med plasmaferes för att vara framgångsrik och säker under graviditeten. I båda fallen användes en specifik immunaferes i samband med systemiska kortikosteroider. Immunaferesen inducerade en snabb förbättring och nästan fullständig clearance av kliniska symtom utan anmärkningsvärda biverkningar i båda fallen.28,29 i en annan fallrapport från en 40-årig kvinna, för vilken behandling med antihistaminer och pyridoxin var ineffektiv, utfördes plasmaferes med snabb upplösning av hudskador och klåda. Systemiska kortikosteroider användes inte på grund av hypertoni. Inga biverkningar rapporterades.30 ett fall med misslyckad behandling har också rapporterats: en 38-årig kvinna med PG persistent i 26 månader fick plasmaferes i fem studier i samband med höga doser oral prednisolon, azatioprin och dapson utan tillräckligt svar.31 inga negativa biverkningar rapporterades men de skadliga effekterna av plasmaferes på placentamikrocirkulationen och hemodynamiken som senare kan påverka fostrets tillväxt bör beaktas vid användning under graviditet.32

Immunoadsorption

systemisk immunoadsorption är en blodreningsteknik som möjliggör selektiv avlägsnande av Ig från Separerad plasma genom adsorberare med hög affinitet. Det finns begränsade rapporter om patienter med PG och immunoadsorption. En 40-årig gravid kvinna med PG med otillräckligt svar på systemiska glukokortikoider fick kompletterande immunoadsorption och 8 veckor efter initiering hade alla lesioner läkt; det fanns inga rapporterade biverkningar.33

tredje linjens terapi

Rituximab

Rituximab är en chimär monoklonal antikropp riktad mot CD20-receptorn som finns på pre-B, Na-tuberkulve och minne B-lymfocyter. Det finns begränsade data om användning av rituximab och patienter med PG. I en fallrapport upplevde en 31-årig kvinna som diagnostiserades med PG en allvarlig flare postpartum. Behandling med prednison och azatioprin misslyckades, och trots ytterligare dapson och IVIG var svaret endast partiellt och med tillfällig förbättring. Hon fick rituximab vid 375 mg / m2 och remission var fullständig efter 6 månaders behandling. Inga biverkningar noterades.34 i en annan fallrapport fick en 36-årig kvinna som diagnostiserades med PG i sin tredje graviditet förebyggande behandling med rituximab i sin femte graviditet. Behandlingen var framgångsrik och det fanns ingen återkommande symtom. Det rekommenderas att undvika rituximab under graviditeten på grund av otillräckliga data, men denna fallrapport visade inga tecken på biverkningar hos modern eller fostret.35

cyklosporin

cyklosporin är ett potent immunsuppressivt medel som verkar genom kalcineurinhämning. Det passerar moderkakan i stora mängder, men rensas snabbt från det nyfödda barnet och har inte visat sig vara teratogent, mutagent eller myelotoxiskt i djurmodeller, utom när det används i mycket höga doser.36 Cyklosporinbehandling under graviditet anses vara giftfri och kan vara ett säkert alternativ för patienter med autoimmun sjukdom som är eldfast mot konventionell behandling; användningen bör dock övervakas noggrant eftersom data om gravida kvinnor är glesa.37 tillgängliga data om säkerheten hos gravida kvinnor är mestadels från transplanterade mottagare och i dessa studier verkade cyklosporin inte öka frekvensen av missbildning eller låg födelsevikt.38,39 en översyn av tillgängliga data rapporterar att det kan vara förknippat med ökad prematuritet.39

effekt vid behandling av PG har visats och rapporterats i alla publicerade fall. Ciklosporin har använts tillsammans med andra immunsuppressiva medel. I en fallrapport från en 17-årig med svår persistent PG användes cyklosporin i kombination med prednisolon och IVIG-behandling. Hon diagnostiserades med PG i Vecka 20 och upplevde fosterdöd i livmodern vid 30 veckors graviditet. Symtomen var ihållande postpartum och behandling med cyklosporin startades 7 månader postpartum. Trots behandling fortsatte blåsbildning upp till 1,5 år och ansågs ha en överlappning med bullös pemfigoid på grund av cyklisk, ihållande blåsbildning utan hormonbehandling.12 i en fallrapport från en 26-årig kvinna med svår PG postpartum, utan framgång behandlad med systemiska kortikosteroider och azatioprin, upplevde patienten remission inom 1 vecka när behandlingen ändrades till en kombination av IVIG och cyklosporin.23 En annan fallrapport om en 26-årig kvinna som diagnostiserades med PG i Vecka 26 uppnådde sjukdomskontroll efter behandling med prednisolon i kombination med oral cyklosporin i Vecka 30. Fostertillväxtbegränsning detekterades prenatalt, men inga andra avvikelser upptäcktes hos nyfödda.40 tre patienter med PG behandlades med cyklosporin i kombination med prednisolon: initierades antenatalt hos två av patienterna, båda diagnostiserade med PG i Vecka 27 och postpartum hos en patient som diagnostiserades i Vecka 31. Cyklosporin tolererades väl och remission uppnåddes inom 2-5 veckor. Patienterna som behandlades antenatalt upplevde spontana för tidiga förlossningar vid 35-36 veckor, och två nyfödda var tillväxtbegränsade, en som fick cyklosporin antenatalt.41

andra biverkningar som ska beaktas är preeklampsi, graviditetshypertension och graviditetsdiabetes.37 Det kan också associeras med njurinsufficiens, benmärgsundertryckning, ökad hårväxt, huvudvärk och cancer.

cyklofosfamid

cyklofosfamid är ett immunsuppressivt medel med en bred användning. Det finns en fallrapport om cyklofosfamid som används förutom oral prednison hos en patient med ihållande PG i postpartumperioden. Patienten hade också antifosfolipidantikroppssyndrom. Hon diagnostiserades under graviditeten och började på oral prednison med otillräckliga resultat. Blåsbildning fortsatte efter förlossningen och azatioprin tillsattes till behandlingsregimen 8 månader efter förlossningen. Azatioprin avbröts efter 4 veckor som ett resultat av förhöjda leverenzymer; hon startades istället på cyklofosfamid. Hon upplevde fullständig remission utan rapporterade biverkningar 18 månader postpartum.42 Det finns flera rapporter om negativa biverkningar av cyklofosfamid vid användning under graviditet och drar slutsatsen att det bör avbrytas före befruktningen och undvikas under graviditeten. Biverkningar inkluderar bland annat tillväxthämning, utvecklingsfördröjning, kraniofaciala defekter och avvikelser i lemmarna.43

Dapsone

Dapsone kan användas för dess antiinflammatoriska effekt. Det används som ett adjuvans mot kortikosteroider hos patienter med svår, ihållande PG med olika resultat.4,9,31,34 dapson ska inte användas under graviditet på grund av otillräckliga data om biverkningar hos gravida kvinnor. Allvarliga biverkningar av oral dapson inkluderar hemolys och leverinflammation. En granskning av gravida kvinnor med malaria behandlade med dapson rapporterade inga negativa resultat från mödrar eller foster. Två medfödda avvikelser rapporterades men ingen orsakssamband kunde fastställas.44 hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist bör dapson undvikas på grund av risken för att utveckla hemolytisk anemi. Ett blodprov för glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist bör beställas innan behandlingen påbörjas.45 neonatal gulsot har också rapporterats vid användning av dapson under graviditet och föreslås övervakas tillsammans med kontroller för neonatal hemolys.46

metotrexat

Metotrexat är effektivt för att kontrollera sjukdomsaktivitet vid autoimmuna bullous disordes.47 Metotrexat är kontraindicerat under graviditet på grund av hög teratogen risk, embryotoxicitet och spontan abort och bör undvikas under graviditet.48 behandling med metotrexat rekommenderas att avbrytas minst 3 månader före graviditet hos både män och kvinnor.14 amning är också kontraindicerat eftersom det överförs till bröstmjölk.20 metotrexat rapporterades inte vara användbart hos en patient med svår PG, hos vilken symtomen kvarstod i 11 år efter födseln.49

azatioprin

azatioprin är en syntetisk purinbaserad analog.14 Det har använts som ett komplement till systemiska kortikosteroider i fall med svår, ihållande PG i postpartumperioden, med olika resultat.24,26,31,34,50 i en fallrapport av en 35-årig kvinna med PG i båda hennes graviditeter som misslyckades med att svara på högdos systemisk prednisolon, behandlades patienten framgångsrikt med IVIG följt av behandling med azathioprin för att på ett adekvat sätt kontrollera hennes symtom postpartum. Sex månader efter födseln upplevde hon en flare trots orala kortikosteroider, och hon började med azatioprin i en dos av 1 mg/kg/dag. Hennes sjukdomsaktivitet förblev stabil och behandlingen fortsatte i ytterligare 8 månader. Det var inte möjligt att berätta om det var ett resultat av en spontan upplösning av sjukdomen eller de behandlingar som gavs. Inga biverkningar rapporterades.26 i två andra fall var behandlingen ineffektiv eller med endast delvis svar.24,34

azatioprin kan orsaka benmärgssuppression, nedsatt leverfunktion och överkänslighetsreaktioner. Gravida kvinnor bör övervakas noggrant om de behandlas med azatioprin på grund av en liten risk för fosterskador. De största riskerna är prematura och lågfödda spädbarn, men sporadiska anomalier och hematologiska toxiciteter har också rapporterats.14 En studie av 476 kvinnor som tar azatioprin under tidig graviditet för olika indikationer stöder den ökade risken för prematura och lågfödda spädbarn utan en statistiskt signifikant ökning av frekvensen eller mönster av medfödda missbildningar.51 inga biverkningar har rapporterats hos ammade spädbarn som utsätts för maternell azatioprin.20

Goserelin

Goserelin är en luteiniserande hormonfrisättande hormonanalog. I en fallrapport från en 46-årig kvinna som diagnostiserats med svår PG, som hade kontinuerliga symtom trots 10 års behandling med högdos kortikosteroider, upplevdes en fullständig remission inom 6 månader efter initiering av behandling med goserelin.52 behandling med goserelin anses vara osäker under graviditeten eftersom det finns studier på både människor och djur som rapporterar fosterrisker.53

Ritodrine

Ritodrine är ett sympatomimetiskt läkemedel som fungerar som en Macau-agonist. I en fallrapport av en kvinna som diagnostiserats med svår PG resistent mot systemisk kortikosteroid upplevde patienten fullständig och snabb remission av alla symtom vid behandling med IV ritodrin initierad under graviditeten. Oral ritodrin tillät sedan utsättning av kortikosteroider med graviditeten och fortsatte sedan normalt fram till förlossningen.54

doxycyklin/minocyklin och nikotinamid

doxycyklin och nikotinamid paras ofta på grund av en synergistisk antiinflammatorisk och antiapoptotisk effekt och föreslås vara användbar som en steroidsparande behandling för patienter med pemphigus.55 Det är säkrare och med färre biverkningar jämfört med kortikosteroider och kan vara användbart hos patienter med PG vars samtidiga medicinska tillstånd utesluter användning av systemiska steroider.56

en fallrapport om två patienter med ihållande PG rapporterade framgångsrik behandling med doxycyklin och nikotinamid. Den första patienten var en 38-årig kvinna som upplevde en postpartum flare som varade i 2 år. Hon försökte flera olika behandlingsstrategier, inklusive systemiska kortikosteroider, azatioprin, dapson och plasmaferes, alla med endast partiell förbättring. Hon utvecklade hypertoni och en Cushingoid habitus, och behandling med doxycyklin och nikotinamid parallellt med en avsmalnande kortikosteroid initierades. Bullouslesionerna försvann inom 4 veckors behandling. Den andra patienten hade ihållande lesioner postpartum och hade endast partiell effekt av aktuella steroider. Hon behandlades framgångsrikt med doxycyklin och nikotinamid efter att hon slutat amma och fullständig remission erhölls inom 2 månader.56 ett annat fall av en 24-årig kvinna med PG med kvarstående symtom 12 månader postpartum, behandlades framgångsrikt med en kombination av minocyklin och nikotinamid i kombination med en lägre dos Prednisolon, har rapporterats. Hon fick diagnosen PG i sin första graviditet men utvecklade Cushingoid habitus med höga doser av systemiska steroider. Den alternativa regimen testades därför med goda resultat, och hon hade inga ytterligare blåsor 3 månader efter att behandlingen inleddes.57

tetracykliner har en ökad risk för teratogenicitet, missfärgning av tänder, störning av bentillväxt och maternell levertoxicitet och bör inte administreras under graviditet eller under amning. Den teratogena effekten av doxycyklin har inte dokumenterats men data är begränsade och bör undvikas.58

Adjuvant terapi

antihistaminer

orala antihistaminer används för att lindra klåda. De används vanligtvis i kombination med aktuella eller systemiska steroider för att hålla symtomen och sjukdomen i kontroll. Första generationens orala antihistaminklorfeniramin eller andra generationens loratadin och cetirizin är lämpliga val. I en metaanalys som undersökte säkerheten
för första generationens antihistaminer under graviditeten visade 200 000 exponeringar i första trimestern inte ökad teratogen risk.59 andra generationens antihistaminer är inte lika väl studerade hos gravida kvinnor; i en kohortstudie och metaanalys var cetirizin emellertid inte associerat med en ökad risk för större missbildningar eller andra negativa fosterresultat.60 det anses säkert att använda under amning.21

andra behandlingar

förutom medicinering finns det andra föreslagna, potentiellt användbara metoder för att minska klåda, såsom mjukgörare som innehåller mentol eller pramoxin och havregrynbad.6 ultraviolett ljusterapi är relativt kontraindicerat eftersom det kan främja ny blåsbildning. Förband och topiska antibakteriella medel bör appliceras på eroderade områden för att förhindra sekundär infektion. Intakta stora blåsor kan tömmas med en steril, storborrad nål, men försiktighet måste vidtas för att undvika att blåsor lossnar.53

slutsats

behandling av PG är viktigt för att minska negativa graviditeter och fosterresultat. Systemiska glukokortikoider, med eller utan orala antihistaminer, förblir den första behandlingslinjen för PG och är relativt säkra under graviditeten och postpartumperioden. I fall som inte svarar kan patienter dra nytta av systemisk immunoadsorption, aferes och IVIG. I fall av kvarstående (postnatala) symtom kan systemiska immunsuppressiva medel såsom cyklosporin, cyklofosfamid, dapson, azatioprin, rituximab eller metotrexat vara fördelaktiga. Andra alternativ, för vilka det finns begränsade data men har haft framgångsrika resultat, är doxycyklin/minocyklin, nikotinamid, ritodrin och goserelin.

inget läkemedel är säkert över alla tvivel under graviditet och all systemisk behandling bör ordineras med försiktighet och vid lägsta möjliga dos under kortast möjliga exponeringsperiod.