textmeddelande:
”den här hostan och trängseln dödar mig. Det blir tjockt och grönt. Kan du skriva en Z-pak till mig? Det fungerar alltid för mig.”
om du skriver en blogg om medicinsk beslutsfattande och hjärtrytmfrågor verkar det vara en otrolig underlåtenhet att inte tänka på FDA-varningen om det vanliga antibiotikumet azitromycin (läkemedlet i en Z-Pak). Citat direkt från FDA varning:
kan orsaka onormala förändringar i hjärtats elektriska aktivitet som kan leda till en potentiellt dödlig oregelbunden hjärtrytm.
ska vi säga detta tydligare: det enkla antibiotikumet du tar för en mindre infektion kan vara dödlig!
det här är något, eller hur?
i följande stycken kommer jag att presentera fakta, beskriva studien som ledde till varning och sedan erbjuda min bottom-line ta hem.
allt började i maj 2012 när en grupp forskare från Vanderbilt publicerade denna allmänt publicerade och kontroversiella studie i New England Journal of Medicine.
som bakgrund visste forskargruppen att azitromycin, som tillhör en klass antibiotika som kallas makrolider, har benägenheten att förlänga QT-intervallet. QT-intervallet är tiden från början av hjärtmuskelaktivering till slutförande av avkoppling. Det är ett viktigt intervall eftersom överdriven förlängning av QT kan leda till dödlig hjärtarytmi, som vi ger det franska namnet torsades de pointes (vridning av punkterna.)
en individs känslighet för QT-förlängning är mycket ärftlig. Det finns två former av långt QT-syndrom: medfödd långt QT-syndrom (på grund av många olika typer av mutationer av hjärtjonkanaler) och den vanligaste variationen av förvärvat långt QT-syndrom.
den vanligaste orsaken till förvärvad QT-förlängning är läkemedel. En nära sekund är elektrolytavvikelser, låga kaliumnivåer är den främsta skyldige. Huruvida man utvecklar läkemedelsinducerad QT-förlängning beror inte bara på läkemedlets förmåga att förlänga QT-intervallet; det beror också på individens genetiska mottaglighet för läkemedlet. Tyvärr finns det inget tillförlitligt sätt att veta sin mottaglighet i förväg.
detta sätter scenen för forskningsintresset i ett vanligt förskrivet läkemedel som kan ha potentiella hjärtfaror. Få läkemedel ordineras oftare än Z-pak. Tänk på vetenskapen ur ett befolkningsperspektiv. Även en liten risk från ett läkemedel kan vara viktigt om det ges till miljoner.
nu till 2012-studien: det var en statistisk behemoth. Forskargruppen studerade en ” kohort som inkluderade patienter som tog azitromycin (347 795 recept), benägenhet-poängmatchade personer som inte tog antibiotika (1 391 180 kontrollperioder) och patienter som tog amoxicillin (1 348 672 recept), ciprofloxacin (264 626 recept) eller levofloxacin (193 906 recept).”
deras resultat var mycket provocerande: ”Under 5 dagars behandling hade patienter som tog azitromycin, jämfört med dem som inte tog antibiotika, en ökad risk för kardiovaskulär död (hazard ratio, 2, 88; 95% konfidensintervall , 1, 79 till 4, 63; P<0, 001) och död från någon orsak (hazard ratio, 1, 85; 95% CI, 1, 25 till 2, 75; P=0, 002).”Ett annat sätt att kommunicera resultaten är att säga att för varje 1 miljon recept för azitromycin inträffade ytterligare 47 dödsfall.
detta är en mycket viktig studie. Låt oss titta på det från ett par olika perspektiv:
är det här bra data? Ska vi ens överväga studien?
det fanns signifikanta begränsningar. Min kollega, Dr Wes Fisher skriver ogenerat om många av dem i detta uppriktiga inlägg. Kortfattat, här är min topp 4 Skäl att vara försiktig med att tolka för mycket från studien:
- det såg bara på en Medicaid-befolkning i Tennessee;
- det var en tillbakablick snarare än att se fram emot studie;
- de jämförda grupperna var inte randomiserade;
- Data togs endast från datorposter.
förening v orsakssamband: Dessa problem leder till frågan om förvirrande variabler. Med andra ord, ja, det kan finnas en koppling mellan ett läkemedel och en ökad dödlighet, men det betyder inte att läkemedlet orsakade den högre dödsgraden. Detta är en enorm skillnad. Kom bara ihåg att föreningen inte motsvarar orsakssamband; och ju mer förvirrande variabler Det finns, desto mindre sannolikt är förhållandet orsakssamband.
men på andra sidan myntet är rimlighet. Här finns ett fall att göra. Tänk på fakta: Även om det är sällsynt kan azitromycin förlänga QT-intervallet. Det är dåligt att ha ett förlängt QT-intervall. Individer varierar i deras mottaglighet för läkemedelsinducerad QT-förlängning. Vi har inget sätt att upptäcka QT-mottaglighet innan vi ger läkemedlet (åtminstone inte förrän personlig genomisk medicin mognar.) Så det är möjligt att en liten risk för ett läkemedel kan förstärkas över en befolkning. Resultaten är troliga.
låt oss nu titta på data igen mot bakgrund av biologisk plausibilitet. Forskarna gjorde en tapper ansträngning för att bekämpa problemet med förvirring. Genom att matcha jämförelsegrupperna på 153 variabler (saker som ålder, kön, samexisterande sjukdomar, RAS etc) slutade de med två mycket liknande kohorter. Vidare lade de till en tredje studiegrupp bestående av patienter som tog andra antibiotika. Det faktum att Ciprofloxacin (en känd QT-förlängare) ökade risken medan amoxicillin (inga QT-effekter) inte gjorde det, förstärker studiens resultat på azitromycin.
klinisk effekt: är azitromycin ett bra läkemedel? Är Z-paks verkligen så farligt?
azitromycin är ett användbart antibiotikum. Det är väl tolererat, lätt att ta, billigt och erbjuder ett brett spektrum av täckning mot många av de vanligaste bakterieinfektionerna. Men det är ett läkemedel, en kemikalie med verkliga biologiska åtgärder. Att behandla någonting i medicin innebär att man överväger avvägningarna. På uppsidan är fördelarna med azitromycin uppenbara: känner sig bättre snabbare och undviker komplikationer av okontrollerad bakterieinfektion. Med behandling kommer dock risk. När det gäller azitromycin föreslår denna studie möjligheten, om än liten, av dödliga hjärtrytmstörningar.
detta innebär en riktigt tuff situation för både patienter och läkare. Först och främst orsakas många av de sjukdomar som azitromycin används för av virus—inte bakterier—och därmed är antibiotika värdelösa. För det andra kommer många av dessa sjukdomar, även om de är bakteriella, att lösa utan behandling. För det tredje har Z-paks nått legendarisk status och’ bemyndigade ’ patienter söker läkemedlet. Fjärde, vinstdrivna walk-in kliniker, där många av dessa infektioner behandlas, är incented att göra patienterna glada—och Z-paks vänligen. Slutligen är det i USA mycket lättare (och kanske mindre riskabelt) att behandla människor med ett läkemedel än att förklara sjukdomen och att den kan lösa sig utan ett läkemedel.
mitt hem:
jag vill inte låta för högt ett larm på azitromycin. Det är inte en dålig drog. Droger är inte bra eller dåliga. De har alla fördelar och risker och alternativ. FDA har beslutat att riskerna med azitromycin motiverar omnämnande till allmänheten.
jag gillar varningen. Även om NEJM-studien inte är statistiskt stark nog för att kvantifiera risken för azitromycin, fokuserar den på risk/nyttoanalys av medicinskt beslutsfattande. Namnlösa: det finns ingen gratis lunch för behandling—inte ens Z-paks.
mer och mer, med medicinsk behandling av allt, måste patienter och läkare bättre förstå att att ta medicin eller ha operation innebär att man accepterar avvägningar.
för rekordet, som hjärtrytmläkare, respekterar jag QT-intervallet. Det borde du också vara.
JMM
P. S. Dr Rob Lamberts har detta extremt användbara inlägg på Z-Paks risk.
