meny

medan olika strategier—från kaloribegränsning till genetisk manipulation—har visat sig förlänga livslängden i modellorganismer i labbet, njuter dessa djur inte nödvändigtvis längre perioder av hälsa. (Se ” kvantitet eller kvalitet?”) I slutändan måste forskare som studerar åldrande lära sig inte bara hur man förlänger livet, men hur man förhindrar åldersrelaterad sjukdom och fysisk nedgång.

”målet skulle vara att öka hälsan, inte livslängden”, säger Rossi. ”Det är inget kul att leva för att vara riktigt gammal om din hälsa minskar till den punkten att det inte längre är kul att leva.”

skadekontroll

som DNA replikerar, den cellulära maskiner som är involverade i processen gör misstag, vilket leder till förändringar i DNA-sekvensen. Mutagener som reaktiva syrearter (ROS) eller UV-strålning kan också skada DNA. För det mesta fixar DNA-reparationsmekanismer skadan, men fel glider igenom och ackumuleras när en organism åldras. Åldrande har också kopplats till försämringen av DNA-reparationsmaskiner, vilket gör att permanenta fel blir vanligare hos äldre organismer.

Tami tolpa när DNA har blivit för skadat, dödar celler sig själva eller går in i ett icke-replikerande tillstånd, en process som kallas senescens. Förlust av celler kan leda till vävnadsatrofi och dysfunktion. Och senescenta celler, men i stort sett vilande, kan faktiskt påskynda åldringsprocessen genom att utsöndra inflammatoriska cytokiner som tros bidra till ateroskleros och andra åldringsrelaterade sjukdomar. Dessutom DNA-ställningsproteiner som vanligtvis hjälper till att stabilisera genomet visar förändringar med ålder, vilket bidrar till nedsatt celldelning, ökad senescens och andra åldringsrelaterade processer.

även om det är oklart exakt hur DNA-skador bidrar till åldrande, är det säkert att skadorna och mutationerna bidrar till cancer, säger Jan Vijg, genetiker vid Albert Einstein College of Medicine i New York City. ”Det finns denna exponentiella ökning av cancerrisken under åldrandet, så det är inte alls osannolikt . . . den ackumuleringen av skador på genomet är verkligen en viktig faktor här,” säger han.

för tidigt åldrande sjukdomar hos människor pekar också på rollen som DNA-reparations-och stabiliseringsmekanismer i åldringsprocessen. Till exempel har personer med Hutchinson-Gilford progeria syndrom mutationer i en gen som kodar byggnadsställningar proteiner som kallas nukleära laminer och lider av håravfall, ett åldrat utseende, synförsämring och ateroskleros som barn. I ett annat exempel har patienter med Werner syndrom, som utvecklar symtom på avancerad åldrande som tonåringar, mutationer i en gen som är involverad i DNA-reparation. (Se ” närande den åldrande hjärnan.”)

åldrande har kopplats till försämringen av DNA-reparationsmaskiner, vilket gör att permanenta fel blir vanligare hos äldre organismer.

men hur DNA-skador leder till åldrande hos normala vuxna är fortfarande en öppen fråga. ”Vi har vackra nästa generations sekvenseringsmetoder, och vi kan sekvensera DNA som vi isolerar från en vävnad. Men det kommer inte att hjälpa oss mycket eftersom mutationer är slumpmässiga och de kommer att skilja sig från cell till cell”, säger Vijg, som nu försöker förstå hur sådana mosaiker av celler arbetar tillsammans för att orsaka åldrande. – Kate Yandell

epigenetiska Skift

i början av 1990-talet studerade Jean—Pierre Issa, då vid Johns Hopkins University, förändringar i DNA-metylering i koloncancerceller när han märkte att de epigenetiska märkena skiftade över tiden-inte bara i tumörceller utan också i mindre grad i en mängd friska celler. Faktum är att kartläggning av DNA-metylering i humana celler har visat att vissa områden av genomet blir hypermetylerade med åldern, medan andra visar minskad metylering. Histonmodifieringar, en annan typ av epigenetiskt märke, har också visat sig förändras med ålder i vissa mänskliga vävnader.

Tami tolpathese förändringar sker genom misstag under processerna för replikation eller reparation av DNA-skador. Under replikering reproduceras DNA-metylering och histonmodifieringar inte alltid perfekt. När DNA är skadat måste reparationsproteiner ofta ta bort epigenetiska märken för att komma åt det skadade genetiska materialet och reparera det. Epigenetiska märken kan sedan utelämnas eller ersättas felaktigt.

frågan är nu om dessa epigenetiska förändringar påverkar åldrandet. ”Är detta ett epifenomenon som händer bara för att vi åldras, eller orsakar det faktiskt symtom eller sjukdomar i åldrande och begränsande livslängd?”säger Issa, som nu studerar epigenetiken för cancer och åldrande vid Temple University i Philadelphia, Pennsylvania.

epigenetiska förändringar är kända för att bidra till cancer, och det finns spännande bevis från djurmodeller som förändringar i histonmodifieringar påverkar åldrandet. Till exempel hämmar ett histondemetylasenzym livslängden i Caenorhabditis elegans (Cellmetab, 14:161-72, 2011), medan förändringar av proteiner som är involverade i metylering av histoner leder till längre levande flugor (PNAS, 107:169-74, 2010) och maskar (Nature, 466:383-87, 2010). På samma sätt kan förändring av acetylering påverka livslängden i jäst. (Se ”Weiwei Dang: epigenetik i åldrande.”) Issa söker för närvarande efter läkemedel som kan modulera DNA-metylering i cancer och hoppas att de en dag kan sakta åldras.
men DNA-metyleringsförändringar med ålder är inte enhetliga, konstaterar han. ”Vi vinner på vissa webbplatser, och vi förlorar på andra webbplatser”, säger issa. Att helt enkelt ta bort eller överuttrycka metyltransferaser kommer att vara otillräckligt för att rekapitulera metyleringsmönstren hos ungdomar. – Kate Yandell

Telomerproblem

Tami tolpaa särskilt inflytelserik form av DNA-skada uppstår vid telomerer, de repetitiva sekvenserna som täcker kromosomer och förkortas med åldern. Medan bakterie-och stamceller uttrycker ett enzym som kallas telomeras som fyller på telomerer, krymper de flesta cellers telomerer med varje uppdelning på grund av det faktum att DNA-polymeras inte helt kan replikera ändarna av kromosomer. Om telomererna krymper för mycket eller är skadade, genomgår celler apoptos eller går in i senescens.

Telomerskador har tydliga effekter på åldrande. Möss med korta telomerer har minskat livslängden och minskad stamcell och organfunktion, medan möss vars telomeras förbättras i vuxen ålder långsammare (EMBO Mol med, 4:691-704, 2012). Hos människor är muterat telomeras associerat med störningar som involverar organdysfunktion och förhöjd cancerrisk (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).

under de senaste åren har forskare också visat att telomerer är mål för stressinducerad DNA-skada (Nat Comm, 3:708, 2012). ”Av skäl som vi inte riktigt förstår ännu, är de mycket känsliga för yttre stress, mer än resten av genomet”, säger Jo Aucluo Passos, forskare vid Newcastle University Institute for Ageing i Storbritannien

när telomerer har skadats är de svåra att reparera. De skyddar kromosomer från att smälta samman med varandra genom att rekrytera proteinkomplex som kallas shelteriner som förhindrar överdrivna DNA-reparationsproteiner från att missa lösa ändar för dubbelsträngsbrott. Detta kan också förhindra att reparationsproteiner får tillgång till legitim DNA-skada, vilket leder till celldöd eller senescens.

telomerer kan vara särskilt benägna att DNA-skador för att skydda kroppen från cancer, föreslår Passos. Eftersom de är oproportionerligt skadade av stressorer, och eftersom telomerskador så ofta leder till senescens, kan de vara som kanariefåglar i kolgruvor, varningsceller som cancerframkallande ämnen är närvarande. Telomerer kan i själva verket vara DNA-skada sensorer som stänger av cellproliferation i tider av stress, säger Passos. Detta är ett tveeggat svärd, eftersom senescens sänker cancerrisken men också leder till symtom på åldrande. – Kate Yandell

i vikarna

livet beror på korrekt proteinfunktion. Och korrekt proteinfunktion handlar om korrekt proteinvikning. Missformade proteiner görs ofta värdelösa och kan klumpa ihop sig med andra felveckade proteiner inuti celler. Det är ännu inte klart om proteinfel leder till åldrande, men det verkar som om det är en nästan oundviklig fysiologisk verklighet som de två sammanfaller. För att lägga till förolämpning mot skada, leder stigande ålder också till nedgången av molekylära chaperoner som hjälper till i vikningsprocessen och av skyddande vägar som normalt hjälper till att rensa felveckade proteiner från celler.

saucic Tami TOLPA ”den stora öppna frågan är om ackumuleringen av felveckade proteinaggregat är orsaken eller konsekvensen av åldringsprocessen”, säger Claudio Soto, en neurovetenskapsman vid University of Texas Health Science Center i Houston som studerar effekterna av felveckade proteinaggregat i hjärnan. ”Hypotesen är att det kanske finns en utbredd ackumulering av felveckade proteinaggregat som påverkar alla celler i kroppen, och det ger progressiv dysfunktion av celler i kroppen som leder till åldrande.”

modellorganismen C. elegans har gett tantalizing ledtrådar som kan hjälpa till att svara på kyckling-eller-äggfrågan angående proteinfel och åldrande. Northwestern University molekylärbiolog Richard Morimoto och kollegor visade att maskens proteostasmaskiner, som inkluderar molekylära chaperoner, stressresponstranskriptionsfaktorer och proteinnedbrytande enzymer, börjar bryta ner mycket tidigt i djurets tre veckors livslängd (PNAS, 106:14914-19, 2009). ”Det som är intressant är att detta händer mycket tidigt i vuxenlivet”, säger Morimoto. ”Du ser dessa förändringar inom några dagar efter att du blivit vuxen.”

Soto säger att problem med proteinvikning kan vara centrala för de många molekylära brister som kännetecknar en åldrande kropp. När allt kommer omkring är normal proteinvikning nödvändig för genuttryck, enzymfunktion och en mängd andra viktiga fysiologiska händelser. ”Detta kan faktiskt förena de olika processerna”, säger han.
och om protein misfolding fungerar som ett slags linchpin i åldrande, kan korrigering av det vara ett sätt att avvärja en mängd åldersrelaterade sjukdomar eller till och med åldras, tillägger Soto. ”Den goda nyheten är att om så är fallet kan du tänka dig att verkligen ingripa i detta och fördröja åldringsprocessen.”- Bob Grant

den Goldilocks organell

bisexuell Tami TOLPAThe friradikal teori om åldrande, som utvecklats på 1950-talet, föreslår att reaktiva syrearter (ROS) orsaka åldrande genom wreaking globala cellulära skador. Som en av de viktigaste källorna till ROS antas mitokondrier—och specifikt ROS—skador på dessa organeller och deras DNA-också spela en roll i åldrandet. ”Det är en av de robusta teorierna om åldrande”, säger Gerald Shadel, som studerar mitokondrier vid Yale University. Ofta säger han att det är vad som kommer att tänka först när människor tänker på de molekylära och cellulära mekanismerna för åldrande. Och medan det finns några bevis som stöder det, ” det finns nu mycket bevis mot det konceptet.”

från och med 1990-talet observerade forskare som studerade modellorganismer fenomen som motsatte sig friradikalteorin. Till exempel, enzymer som blockerar produktionen av ROS förlängde inte livslängden hos möss; i maskar ökade faktiskt mitokondrierna vid ett visst utvecklingsstadium livslängden; och, som Shadels grupp visade 2011, ökade mitokondriell ROS förlängd livslängd i jäst (Cellmetab, 13:668-78, 2011). ”Det ser ut som ROS-signalering är viktigt för normal fysiologi”, säger Shadel.

sådana bevis hjälper till att forma en ny syn på oxidativ skada på mitokondrier. ”Om skadorna inte är för allvarliga finns det något slags skyddande svar”, säger Toren Finkel, en åldrande forskare vid National Heart, Lung and Blood Institute. ”Det som inte dödar dig gör dig starkare.”

det finns en gräns för hur mycket skada organellen kan hantera, men mitokondriell dysfunktion kan mycket väl bidra till åldrande. Nya bevis hos möss visar att mutationer i mitokondriellt DNA är kopplade till förkortad livslängd (Sci Rep, 4:6569, 2014). ”Det är förenligt med den här tanken att kanske från metabolism får du oxidativ stress, då får du DNA-skada, då den nedgången i mitokondriell funktion gör oss ålder”, säger Finkel. ”Jag tror att det fortfarande finns mycket på det .”

från och med 1990-talet observerade forskare som studerade modellorganismer fenomen som motsatte sig friradikalteorin.

Shadel säger att mitokondriernas roll i åldrande sannolikt inte är begränsad till ROS eller till och med DNA-skada. Med tanke på organellernas breda engagemang i metabolism, inflammation och epigenetisk reglering av kärn-DNA, säger Shadel, ”jag tror att de är centrala integratörer av många av de vägar vi har involverat i åldrande.”- Kerry Grens

stamceller

friska vuxna producerar cirka 200 miljarder nya röda blodkroppar varje dag för att ersätta samma antal som tas bort från cirkulationen var 24: e timme. Men graden av blodcellsproduktion minskar med åldern. Av detta och andra skäl är cirka 10 procent av människor 65 år och äldre anemiska. Forskare söker nu in på hur hematopoietiska stamceller (HSC) och andra stamcellspopulationer visar minskad regenerativ kapacitet med ålder. (Se ”I Gammalt Blod”, Forskaren, Augusti 2014.)

”det är lite av ett mysterium om varför dessa självförnyande celler i olika vävnader slutar fungera”, säger genetiker Norman Sharpless från University of North Carolina vid Chapel Hill School of Medicine. ”Naturen av molekylär åldrande på cellulär nivå är inte helt känd.”

Tami tolpamedan HSC förblir vilande eller vilande, under längre tidsperioder, förblir de sårbara för DNA-skador. Och under dessa perioder av vila i mus HSCs försvagas DNA-skador och reparationsvägar, Harvards Derrick Rossi och hans kollegor rapporterade nyligen (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Denna reducerade kapacitet för reparation av DNA-skador kan låta skadliga mutationer dröja kvar. ”Vad vi fann är att detta liv av lyx på soffan är ungefär lika skadligt för hälsan hos en HSC som livet ständigt spenderas på soffan människor”, säger Rossi.

forskare har också kopplat epigenetiska förändringar, såsom locus-specifika förändringar i DNA-metylering, till den reducerade regenerativa kapaciteten hos stamceller med ålder. Och åldersrelaterade förändringar i miljön där stamceller delar sig och differentierar, kallad stamcellsnischen, kan också bidra till stamcellens åldrande. Till exempel, som Hartmut Geiger vid universitetet i Ulm, Tyskland, och hans kollegor visade 2012, påverkar åldersrelaterade förändringar i stödjande nischceller hematopoietiska stamcellspopulationer: unga mikromiljöer främjade mer homogena grupper av celler jämfört med åldrade (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).

exakt varför och hur stamceller saktar ner med åldern är fortfarande ett mysterium. ”Alla har en favoritteori”, säger Sharpless, men ” det är en öppen fråga.”- Tracy Vence

Cell talk

stamceller och andra celler som genomgår skada och nedgång åldras inte isolerat. Forskare finner att vissa åldringsprocesser påverkar frisättningen av regulatorer som cirkulerar i blodet. ”På en gång tänkte alla, ja, celler blir bara gamla och dör”, säger Paul Robbins från Scripps Research Institute. ”Men cellerna gör mer än bara dör. De gör negativa saker, och de kvarstår.”

Tami tolpaone sådan regulator är tillväxtdifferentieringsfaktor 11 (GDF11), som styr genuttrycksmönstren som sätter upp orientering fram och tillbaka i däggdjursembryon och minskar mätbart med åldern. Nyligen gick ett team av Harvard Medical School-forskare kirurgiskt med unga och gamla möss—en klassisk teknik som kallas parabios—för att undersöka rollerna av blodburna faktorer vid åldrande. Amy Wagers, Richard Lee och deras kollegor fann att ungt blod kan återställa några förlorade funktioner i hjärtan, hjärnan och skelettmusklerna hos äldre möss och att dessa effekter kan replikeras genom att behandla gamla möss med GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; vetenskap, 344:630-34; 344:649-52, 2014).

forskarna arbetar nu för att fastställa källorna till cirkulerande GDF11, samt att förstå mekanismerna genom vilka det omformar åldrande vävnader. En annan viktig fråga är ”Hur konsekvent detta är över däggdjur”, säger Lee, ”för då kan dessa saker som vi gör hos möss bli mer relevanta för människor.”

teamet samlar blodprover från däggdjur i olika åldrar—”allt från katter till kor” och andra husdjur, säger Lee—för att undersöka deras GDF11-nivåer. De hoppas också kunna utveckla en känsligare metod för att mäta proteinet hos människor för att testa föreningar mellan GDF11-nivåer och åldringsrelaterade sjukdomar.

andra forskare fokuserar på transkriptionsfaktorn NF-kB, en central aktivator av inflammation, som en drivkraft för åldrande. Överaktivering av NF-kB kan orsaka senescenta celler att frigöra cytokiner som stimulerar inflammation och leder till ytterligare degeneration, även i avlägsna delar av kroppen. ”Det verkar som om nästan allt som aktiverar NF-kB, om du minskar det, förbättrar det åldrandet”, säger Robbins. Han och hans kollegor har visat att inhibering av NF-kB kan avvärja cellens senescens hos möss som åldras för tidigt på grund av DNA-reparationsfel (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). ”för att se om vi kan förstå bidraget från vad som händer inom en cell jämfört med bidraget från vad den cellen utsöndrar som påverkar celler på avstånd”, säger han. – Molly Sharlach

Correction (Mars 2): Denna berättelse har uppdaterats för att korrekt identifiera Norman Sharpless som genetiker, inte en klinisk genetiker. Forskaren beklagar felet.