Woodring ”Woody” Wright fick reda på att han hade multipelt myelom för 12 år sedan, när han nysade och bröt en ryggkotor som hade skadats av cancer. Wright, som är professor i cellbiologi vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, och hans läkare kämpade kraftigt mot sjukdomen. Men efter ett decennium av behandling började han få slut på Alternativ och övervägde att titta på hospice.
då Wright inskrivna i en klinisk prövning av en ”levande drog” som gjordes genom att extrahera några av hans egna immunceller, lägga genetisk kod så att de skulle känna igen hans myelom och återinföra dessa weaponized celler i hans kropp för att attackera sin cancer, en typ som allmänt anses vara obotlig.
idag, mer än två år senare, visar Wright inga tecken på multipelt myelom, är tillbaka till arbetet med sin forskning och anser sig vara botad. Även hans läkare, som mer försiktigt har kallat hans fall ett ”ihållande fullständigt svar”, börjar tro att ”botemedel” kanske inte är för starkt ett ord.
”jag tror verkligen att Woody kan botas”, säger Adam D. Cohen, MD, chef för myelom immunterapi vid University of Pennsylvania i Philadelphia och huvudförfattare till december 2017 abstrakt som rapporterade resultaten av studien där Wright deltog. ”Vi går in i en ny fas i behandlingen av myelom. Jag kan inte komma ihåg en annan gång när det fanns så många fas 1-myelomstudier som hade en så hög svarsfrekvens.”
flytta in i myelom
chimär antigenreceptor (CAR)-T-cellterapier, såsom behandlingen Wright hade, utvecklades ursprungligen för användning i andra blodcancer och godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för vissa typer av lymfom och leukemi. Skräddarsydda versioner konstruerade för att känna igen och bekämpa olika antigener testas i andra maligniteter, med några av de mest lovande data som kommer från försök som behandlar patienter med multipelt myelom. Andra lag utformar mediciner som kopplar kemoterapimedel till myelomatriktade immunceller. Det talas också om att använda andra nyligen riktade behandlingar hos vissa patienter som har en föregångare till myelom, i ett försök att förhindra att de får sjukdomen.
svarsfrekvensen på CAR – T-cellterapi vid multipelt myelom är svindlande: Vid 2017 års möte i American Society of Hematology (ASH) i December rapporterade forskare att vid en median 40 veckors uppföljning hade 17 av 18 utvärderbara patienter uppnått ett objektivt svar, vilket innebär att deras tumörer uppfyllde åtminstone minsta krympningsmål. Den gruppen inkluderade 10 som upplevde ett fullständigt svar, vilket betyder att cancer hade nästan eller helt eliminerats; nio av dem svarade tillräckligt bra för att testa negativa för minimal kvarvarande sjukdom: Känsliga detektionstekniker avslöjade bara spår av myelomceller i varje 100 000 normala märgceller — ett fantastiskt resultat, med tanke på att patienterna i studien hade genomgått i genomsnitt sju tidigare behandlingar innan de registrerades.
för närvarande erbjuds denna banbrytande behandling endast i kliniska prövningar och främst till patienter vars sjukdom har återkommit efter många terapier. Wright, till exempel, försökte 11 regimer, eller linjer, av behandling innan inskrivning i CAR-T cell rättegång. Det finns en robust diskussion om huruvida denna behandling kan användas hos patienter med tidigare sjukdomsstadier, även om de flesta experter säger att det är minst flera år borta.
multipelt myelom är en sjukdom i plasmaceller, vita blodkroppar som finns i benmärgen som, som viktiga delar av immunsystemet, bildar antikroppar. Okontrollerad tillväxt av plasmaceller kan leda till anemi, frakturer och benvärk, minska antalet normala blodkroppar och krossa stora mängder onormala proteiner som kan skada njurarna och andra organ och undertrycka immunsystemet.
behandling av multipelt myelom är komplex, vanligtvis med en kombination av traditionell kemoterapi, icke-kemoterapiläkemedel som riktar sig mot cancercellerna, kortikosteroider och, hos patienter som tål det, stamceller/benmärgstransplantation. Den exakta kombinationen och tidpunkten för dessa behandlingar varierar från patient till patient. Men även med stora framsteg i överlevnadsvaraktighet och livskvalitet under de senaste decennierna förblir multipelt myelom en sjukdom utan ett definitivt botemedel.
jämfört med andra behandlingar för sjukdomen är CAR-T — celler ett annat djur-ett levande läkemedel. Förfarandet anpassar en patients immunsystem för att bekämpa sin egen cancer, en del av ett större fält som kallas immunterapi, som har tagit onkologivärlden med storm. I stället för att dra en patient genom månader eller år av terapi tar CAR-T — cellbehandling bara några veckor-varefter de modifierade T-cellerna fortsätter att dela sig i kroppen och bekämpa eventuella återfall, vilket ger långsiktigt skydd. Strategin erbjuder möjligheten till ett varaktigt botemedel mot patienter som tidigare inte hade några alternativ.
en behandling, inte ett läkemedel
CAR-T-cellbehandlingar kan beskrivas mer exakt som regimer än som läkemedel. Tekniken anlitar en patients T-celler, en typ av lymfocyt eller vita blodkroppar. Lymfocyter identifierar och kommer ihåg invaderande bakterier och virus genom att känna igen markörer på ytorna på infektiösa eller maligna celler. Genom genetisk modifiering kan T-celler känna igen markörer associerade med specifika typer av cancer. Markören riktad till patienter med multipelt myelom kallas BCMA eller B-cellmognad antigen.
läkare tar en patients blodkroppar, isolerar de vita blodkropparna och använder en mycket modifierad form av HIV, viruset som orsakar AIDS, för att infoga en ny kodning i genen som gör patientens T-celler. Viruset kan inte överföra HIV eller AIDS till patienter men är ett idealiskt leveranssystem för den nya kodningen. Det beror på att HIV normalt infekterar celler genom att sätta in sitt eget DNA, så att det kan replikera. Och HIV infekterar normalt T-celler genom att känna igen specifika receptorer och lämna andra celler orörda.
genom att införa den nya kodningen förvandlar viruset T — cellreceptorer till en chimär eller en blandning av patientens genetiska kod och sin egen, alla programmerade för att hitta och döda cancerceller märkta med en viss markör eller antigen-i detta fall BCMA.
CAR-T-cellregimerna som godkändes förra året för att behandla leukemi och lymfom riktade sig mot en antigenmarkör som heter CD19. Studierna av multipelt myelom riktar sig mot BCMA eftersom det uttrycks hos de flesta patienter som utvecklar sjukdomen men vanligtvis inte uttrycks i icke-blodkroppar eller friska B-celler. Det gör ett bra behandlingsmål: CAR-T-cellerna dödar myelomcellerna och lämnar oftast friska celler ensamma.
för att producera det levande läkemedlet avlägsnas T-celler genom att ta helblod genom en dialysliknande maskin som snurrar av lymfocyter (inklusive T-celler) och returnerar resten av blodkomponenterna till patienten. De uppsamlade cellerna transfekteras (med HIV eller annan teknik) med genen som kodar för den del av T-cellreceptorn som känner igen BCMA. Sedan expanderas dessa redigerade CAR-T-celler i laboratoriet till hundratals miljoner. Under tiden behandlas patienten vanligtvis med kemoterapi för att utrota de flesta av de onormala myelomcellerna, tillsammans med några normala lymfocyter, vilket ger plats för de nya cellerna.
slutligen infunderas CAR-T-cellerna tillbaka i patientens cirkulationssystem. Om allt går bra, multiplicerar de till en framåtriktad arm och tar ut alla cancerösa plasmaceller genom att spränga sina cellmembran och sätta patienten i remission. CAR – T-cellerna kan detekteras i cirkulationen år senare.
på ett sätt kombinerar CAR-T-cellbehandling cellterapi, genterapi och immunterapi i ett paket. Experter säger att det representerar en radikal avvikelse från alla läkemedel hittills.
utmaningar kvarstår: CAR-T-cellregimer är oerhört komplicerade, och varje behandling kostar hundratusentals dollar. Forskare är fortfarande osäkra på hur man gör detta till en utbredd, standarddel av myelombehandling.
dessutom orsakar införandet av de vapenade T-cellerna ofta en ”cytokinstorm”, där många cancerceller dör på en gång och tillsammans med T-cellerna själva släpper ut ämnen som orsakar inflammation. Detta kan leda till eländiga influensaliknande symtom, inklusive feber, och till och med lågt blodtryck och organskador som kan vara livshotande.
resultaten från 21-patientstudien som presenterades vid ASH visade att 71 procent av deltagarna upplevde cytokinfrisättningssyndrom, i de flesta fall mild eller måttlig. Dessutom upplevde 86 procent allvarlig neutropeni (ett blodräkningsproblem som kan leda till infektion); 57 procent, allvarlig anemi (lågt antal röda blodkroppar); 43 procent, allvarlig trombocytopeni (låg blodplättnivå); och 21 procent, neurotoxicitet (skada på hjärnan eller nervsystemet).
utöver PRINCIPBEVIS
trots dessa nackdelar testas CAR-T-cellregimer i många cancertyper. Studier riktade mot multipelt myelom är centrerade vid National Institutes of Health i Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i New York City; och University of Pennsylvania i Philadelphia. Men många andra cancercentra i USA, Kanada och Europa samarbetar i dessa studier och accepterar patienter. Forskare vill testa tillvägagångssättet i större antal patienter för att ta reda på varför de konstruerade T-cellerna fortsätter hos vissa patienter men inte andra. ”Nu finns det många fler försök tillgängliga för rätt patienter”, säger Cohen.
”vi har principbevis”, säger C. Ola Landgren, M. D., Ph.D., chef för myelomtjänsten vid MSK. ”Så vitt jag vet finns det nu sju pågående försök öppna för människor. Det finns skillnader i detaljerna i dessa försök: Konditioneringsregimerna (hur patienter bereds före behandling) är olika, och patientpopulationerna och doseringen är olika.”En liten kinesisk studie av bara 10 patienter, som presenterades vid ASH-mötet, lade CD19-målet till BCMA-riktad myelombehandling med CAR-T-celler, och patienter tycktes tolerera det, säger experter. ”Nästa steg kommer att flytta dessa behandlingar tidigare i sjukdomsförloppet, till patienter som bara har haft en till fyra tidigare terapier”, säger Cohen. ”Dessa patienter är friskare, och deras T-celler är inte lika slagna. Det är dit vi ska.”
större studier kommer också att undersöka om andra antigenmål, såsom CD38 eller signalerande lymfocytisk aktiveringsmolekyl F7 (SLAMF7), kan vara effektiva vid behandling av myelom, säger Cohen. Antigener gör bra mål eftersom dessa cancerceller uppstår från lymfocyter och producerar antikroppar; riktade läkemedel som finslipar proteiner är mindre användbara vid myelom än i många fasta tumörtyper eftersom plasmaceller inte uttrycker många kända proteiner.
andra ansträngningar kopplar ett giftigt läkemedel till en cell som söker BCMA-målet. Förra året valdes ett antikroppskonjugat med zippy-namnet GSK2857916 av FDA och Europeiska läkemedelsmyndigheten för snabb granskning. I en fas 1-studie av förbehandlade patienter med få andra alternativ gav terapin en total svarsfrekvens på 60 procent och hållbara, långa svar hos 51 procent av patienterna. Forskningssponsor GlaxoSmithKline planerar snabbt större försök med agenten, både ensam och i kombination med andra terapier. ”Jag garanterar att immunterapier kommer att förändra multipelt myelom landskapet”, säger Larry Anderson, M. D., Ph. D., som behandlade Wright vid Southwestern Medical Center. ”Så småningom kommer majoriteten av patienterna att få dessa behandlingar, och många av dessa patienter kan ha långvariga remissioner som ser ut som ett botemedel.”
