i mars 2017 ägnades ett minisymposium vid den 11: e kongressen för kontroverser i neurologi (CONy), Aten, Grekland, till neuro – behas sjukdom (NBD). En introduktion till de viktigaste kliniska egenskaperna hos behu-sjukdomen (BD) följdes av en översyn av dess neurologiska manifestationer och en fokuserad presentation av utmaningarna med differentialdiagnos. Denna översyn representerar en rapport från mini-symposiet i form av en uppdaterad sammanfattning av de ämnen som presenterades. Det följer Mini-symposiets struktur och utvidgar delvis informationen som presenteras där. En systematisk översyn ligger dock utanför ramen för denna rapport. Den allmänna introduktionen till BD kommer att vara kortfattad, eftersom fokus för denna översyn är NBD. Detaljer om BD i allmänhet finns i de senaste recensionerna, till exempel Yazici et al.1
behu-sjukdomen
historia och epidemiologi
BD är en kronisk, multisystemisk och polysymptomatisk sjukdom med oförutsägbara exacerbationer och remissioner. Alla system kan påverkas samtidigt eller i följd.1 Det finns flera kliniska delmängder och det finns geografisk variation som indikerar olika sjukdomsmekanismer. Med tanke på detta föredrar vissa författare att använda termen behu-syndrom snarare än behu-sjukdomen. För konsekvens och harmonisering, och för att följa terminologin i diskussionerna om minisymposiet, kommer denna översyn att använda termen behu-sjukdomen. 1930 beskrev ögonläkaren Adamantiades samexistensen av okulära, hud-och slemhinneskador hos en patient.2 År 1937 identifierade Hulusi Behusiet BD hos två patienter, som led av orala och genitala sår, förutom ögonsjukdom och beskrev det som en separat sjukdom som tros orsakas av ett virus.3
epidemiologiska studier har visat en stor variation i förekomsten av BD beroende på befolkningens geografiska och etniska ursprung. Bevis visar att förekomsten av BD är högre i de områden där befolkningen har en hög förekomst av HLA-B51-allel.4 det kallas ofta ’silk road disease’ på grund av dess relativt höga prevalens i Medelhavet, Mellanöstern och Fjärran Östern länder över den gamla siden handelsvägen. Turkiet har den högsta prevalensen, 119,8 per 100 000.4
patofysiologi
patomekanismerna för BD är inte helt kända; det kan emellertid ses som ett tillstånd associerat med autoimmuna svar, autoinflammation och vaskulär skada. Känslighet verkar bestämmas av ett samspel mellan genetiska och miljömässiga faktorer. Bland känslighetsgenerna har de för cytokiner såsom interleukin (IL)-17, IL-12, IL-23, IL-21, IL-23, tumörnekrosfaktor (TNF)-sackaros, IL-1 och IL-8 varit inblandade.5 dysreglering av dessa proinflammatoriska cytokiner kan återspegla en okontrollerad aktivering av det medfödda immunsystemet med eller utan aktivering av de adaptiva immunsvaren som verkar vara ansvariga för de patologiska egenskaperna. Förhöjd produktion av proinflammatoriska cytokiner, såsom TNF-XXL, IL-1 XXL och IL-8, resulterar i aktivering av neutrofiler och förstärkning av cellulära interaktioner mellan neutrofiler och endotelceller.6 dessa aktiverade neutrofiler producerar överdrivna superoxider och lysosomala enzymer som medför vävnadsskada. De resulterande lesionerna karakteriseras histologiskt av neutrofila angiocentriska infiltrat med leukocytoklastisk (tidig) eller lymfocytisk (sen) vaskulit med eller utan väggmålning trombos och nekros.7 dessutom har b-lymfocytfunktionen rapporterats vara onormal hos vissa patienter.8
bland de miljöfaktorer som är ansvariga för mottaglighet för BD inkluderar smittämnen som har varit inblandade oftast bakterier som Streptococcus sanguinisoch virus, främst herpesvirus. Faktum är att Gen–miljöinteraktionen i BD indikeras av täta genotypningsstudier som kopplar dysregulerat värdimmunsvar mot bakteriella antigener till BD-mottagligheten.9
kliniska manifestationer och diagnos
BD har ett brett spektrum av kliniska manifestationer. Orala sår är vanligtvis det första symptomet; de kan förekomma år före diagnosen och är närvarande under sjukdomsförloppet med nästan 100% frekvens. Hos 75% av patienterna ses anogenital aphthae, främst på pungen och penis hos män och vulva hos kvinnor. Hos cirka 60% av patienterna har olika kutana lesioner rapporterats, vilket inkluderar erytem nodosum, papullopustulära lesioner, pseudofollikulit, pyoderma gangrenosum och kutan vaskulit.1,10
dessutom påverkas många andra områden ofta av BD. Okulära presentationer av BD förekommer hos 30-80% av patienterna (främst hos män) och är en viktig orsak till sjuklighet eftersom de kan leda till blindhet, särskilt vid inställning av retinal vaskulit.1 gemensamt engagemang rapporteras också ofta i BD. Mono / polyartrit i BD är Kursivicke-erosiv och de mest drabbade lederna är knän, anklar, fötter och Kursiverhänder. Gastrointestinal involvering kännetecknas av smärta, blödning, sår i tarmslemhinnan eller tarmperforation. Kursivvaskulärt engagemang kan också förekomma, oftast djup/ytlig perifer venös trombos och även aneurysmal / ocklusiv arteriell sjukdom. Hjärtinvolvering inkluderar koronar arterit, kärlsjukdom, intrakardiell trombi eller trombos av venösa säkerhetskärl och överlägsen vena cava, myokardit och återkommande ventrikulära arytmier.1 neurologiskt engagemang är också en vanlig manifestation av BD och kommer att diskuteras vidare i följande avsnitt.
de diagnostiska kriterierna för BD publicerades för 28 år sedan.11 huvudkriteriet är återkommande orala sår (aphthous eller herpetiform) som observerats av läkaren eller på ett tillförlitligt sätt rapporterats av patienten minst tre gånger under en 12-månadersperiod. Dessutom måste två av de fyra mindre kriterierna vara uppfyllda:
- återkommande genitala sår;
- ögonskador: av en ögonläkare;
- hudskador: erytem nodosum, pseudofollikulit, papulopustulära lesioner eller akneiforma knölar hos patienter efter ungdomar som inte har kortikosteroider; och
- ett positivt pathergy-test (hudpricktest): icke-specifik Hudkursiv Hyper-reaktivitet som svar på mindre trauma läst av en läkare vid 24-48 timmar (>2 mm pustule, efter underarmshud (5 mm Djup) sticka med 20-22 g nål).
behandlingsalternativ
målet med BD-behandling är att snabbt undertrycka inflammatoriska exacerbationer och återfall för att förhindra irreversibel organskada och ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt är nödvändigt. Hanteringen av BD beror på om det finns självbegränsande manifestationer eller allvarligt organinvolvering och bör individualiseras efter ålder, kön och typ.12,13 vid systemisk allvarlig sjukdom kan intravenösa pulskortikosteroider följt av dagliga orala doser, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin-A, metotrexat, mykofenolatmofetil, takrolimus, interferon (IFN)-aug.eller TNF-aug. inhibitorer (etanercept, infliximab) väljas.12 en ny oral hämmare av fosfodiesteras-4, apremilast, har studerats hos patienter utan större organinvolvering och visat ett fullständigt svar hos signifikant fler patienter.14
andra behandlingar syftar till att kontrollera de specifika symtomen på BD. TNF-oc-hämmare är mycket effektiva vid BD, särskilt vid okulär involvering.15,16,17 långtidsadministrering av TNF-AUC-hämmare infliximab kan minska frekvensen av okulära återfall, även i resistenta fall. Som förstahandsbehandling bör infliximab startas i samband med ett immunsuppressivt läkemedel (azatioprin, kortikosteroider eller Kursivermetotrexat) och vid förekomst av remission bör samtidig kortikosteroider minskas. Många studier har visat effekten av infliximab i BD.15-17 hos patienter med ögoninvolvering i bakre segmentet bör azatioprin, cyklosporin-A, IFN-XXL eller anti-TNF-XXL, ofta i kombination med systemiska kortikosteroider, initieras. Hos patienter med ögoninvolvering i bakre segmentet bör azatioprin, cyklosporin-A, IFN-XXL eller anti-TNF-XXL, ofta i kombination med systemiska kortikosteroider, initieras.12,13
för behandling av större kärlsjukdom med trombotiska händelser i BD rekommenderas kortikosteroider och immunsuppressiva medel såsom azatioprin, cyklofosfamid eller cyklosporin-A, 12 och Kursivanti-TNF-Kazaki kan övervägas hos refraktära patienter. Antikoagulantia beaktas när risken för blödning i allmänhet är låg och samexisterande lungartäraneurysmer utesluts.12,13 för gastrointestinala symtom kan 5-aminosalicylsyraderivat, inklusive sulfasalazin eller mesalamin, systemiska kortikosteroider, azathioprin, anti-TNF-bronkier och talidomid användas. Centrala nervsystemet, inklusive akuta attacker av cerebral parenkymal involvering, behandlas med högdos kortikosteroider följt av avsmalnande, tillsammans med immunsuppressiva medel. Cyklosporin, även om det är billigt, bör undvikas på grund av risken för neurotoxicitet. Anti-TNF-taiwi bör övervägas i svår eller refraktär sjukdom som Kursivförsta raden. Den första episoden av cerebral venetrombos (CVT) ska behandlas med högdos kortikosteroider, följt av avsmalnande. Antikoagulantia kan tillsättas under kort tid.
neurologiskt engagemang i behu-sjukdomen
som med systemisk sjukdom varierar de neurologiska manifestationerna av BD.18-22 neurologiskt engagemang i BD kan klassificeras som; 1) primärt, där det neurologiska engagemanget direkt beror på BD och benämns som NBD eller neuro-behu-Augilets syndrom (NBS); och 2) sekundärt, där de neurologiska manifestationerna är resultatet av neurologiska komplikationer sekundära till systemiskt engagemang av BD (dvs. cerebral emboli från hjärtkomplikationer av BD, ökat intrakraniellt tryck sekundärt till överlägset vena cava-syndrom) eller på grund av de terapier som används för systemiska manifestationer av BD (dvs neurotoxicitet i centrala nervsystemet med cyklosporin; perifer neuropati sekundär till talidomid eller kolchicin). Dessa är indirekta orsaker till neurologiska problem hos patienter med BD och kallas inte NBD.
primärt neurologiskt engagemang med NBD förekommer hos upp till 10% av alla patienter.18-22 NBD presenterar normalt inom det fjärde decenniet och ungefär 5 år efter starten av den systemiska sjukdomen. Även om vissa patienter kan uppvisa neurologiskt engagemang utan att uppfylla International Study Group (ISG) klassificeringskriterier för BD,11 och en diagnos av NBD kan vanligtvis inte ställas om det inte finns åtminstone historien eller följderna av några av de systemiska manifestationerna av BD. Även om BD ses nästan lika i båda könen, är NBD vanligare hos män (3: 1).23 BD och NBD är sällsynta i den pediatriska populationen; men när neurologiskt engagemang förekommer hos barn är det ofta strax efter starten av den systemiska sjukdomen.20.21
kliniska och neuroimaging fynd tyder på att det finns två huvudformer av NBD: 1) CNS inflammatorisk parenkymal sjukdom (p-NBD); och, mindre vanligt, 2) en extra parenkymal form (ep-NBD) som involverar stora extra parenkymala vaskulära strukturer, främst venösa durala bihålor, vilket orsakar cerebral venös sinus trombos (CVST). Till skillnad från p-NBD observeras CVST oftare hos pediatriska patienter med NBD och dessa två typer av engagemang förekommer mycket sällan hos samma individ och har således sannolikt olika patogeneser. Sällan kan en aseptisk meningit vara presentationen av extra-parenkymal NBD. Beteendemässiga och psykotiska symtom, som benämns ’ neuro-psycho-behu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu-Bu, kan observeras under NBD-behandlingen. Kognitiva funktioner är också sannolikt att påverkas i en undergrupp av patienter med BD och frontal (verkställande) dysfunktion är det vanligaste mönstret som observerats. Primärt perifert nervsysteminvolvering har rapporterats vid BD, men är extremt sällsynt.18,19
det vanligaste neurologiska symptomet som ses i NBD är huvudvärk, vilket förekommer både i parenkymal (p-NBD) och extra parenkymal NBD (ep-NBD, CVST). Huvudvärk kan dock också vara ett symptom på allvarlig okulär inflammation; kan vara associerad med förvärringar av systemiska symtom på BD, med vissa migränliknande egenskaper, och kallas ’icke-strukturell huvudvärk hos BD’; eller kan vara oberoende av BD och kan samexistera som en primär huvudvärk i liknande takt med den allmänna befolkningen. Andra vanliga symtom är svaghet (hemipares), gångstörningar (ataxi), talsvårigheter (dysartri) och mindre vanligt, beteendemässiga och kognitiva förändringar. Visuell förlust på grund av optisk neurit, sensoriska och extrapyramidala symtom och kramper är sällsynta.18-22
kriterierna för internationell Konsensusrekommendation (ICR) föreslås användas vid diagnos av NBD.24 dessa kriterier kan sammanfattas som förekomst av neurologiska symtom och tecken hos en patient som uppfyller ISG-diagnoskriterierna för BD som inte på annat sätt förklaras av någon annan känd systemisk eller neurologisk sjukdom eller behandling och hos vilken objektiva avvikelser som överensstämmer med NBD detekteras antingen vid neurologisk undersökning, neuroimagingstudier, MR eller onormala cerebrospinalvätskeundersökningar.24 ICR-kriterierna inkluderar också ett ’sannolikt NBD’ – kriterier, men man bör vara mer försiktig när man ställer en sådan diagnos.
parenkymal neuro-behu-sjukdomen
cirka 75-80% av patienterna med NBD närvarande med parenkymal involvering. De viktigaste symptomen och tecknen på p-NBS inkluderar huvudvärk, dysartri, ataxi, hemipares och kranial neuropatier (främst involvering av motor-okulära och ansiktsnerver) och dessa utvecklas vanligtvis på ett subakut sätt. p-NBD är en av de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet i NBD. I likhet med multipel skleros (MS) kan den kliniska kursen av p-NBD förbli med en enda attack, kan ha en återfallande form eller kan vara progressiv. Patienter med p-NBD lämnas dock vanligtvis med neurologiska underskott. Lesionerna av p-NBD-lesioner involverar vanligtvis telencephalic / diencephalic junction och hjärnstammen, som vanligtvis är stora, utan tydliga gränser. I den akuta fasen kommer dessa lesioner sannolikt att förbättras och uppträder vanligtvis i ett heterogent mönster. Tumefaktiva cerebrala lesioner kan ses, och ryggmärgsskador, även om de inte är vanliga, när de inträffar är sannolikt att vara longitudinellt omfattande. Hos dessa patienter är anti-MOG-och AQP4-antikroppar vanligtvis frånvarande. Cerebellär fokal involvering är ovanlig, men isolerad cerebellär atrofi har rapporterats.25 lesioner i intra-parenkymala stora arteriella områden är ovanliga och involvering av stora extra-parenkymala eller mindre intra-parenkymala artärer även om extremt sällsynta har rapporterats, vilket tyder på att en undergrupp av arteriell p-NBD kan existera.26 baserat på de radiologiska och histopatologiska fynden är en venös patogenes den troliga förklaringen av p-NBS-lesioner.17-19, 26
CSF-resultaten kan avslöja en framträdande pleocytos och en förhöjd proteinnivå under den akuta episoden av p-NBD. Neutrofil övervägande är typisk under den akuta fasen, men detta ersätts senare av en lymfocytisk form. Oligoklonala band detekteras sällan.
extra-parenkymal neuro-behu-Baizilets sjukdom / cerebral venös sinustrombos
upp till 20% av patienterna med NBD har CVST. Dessa patienter har svår huvudvärk, som vanligtvis utvecklas under några veckor. Vanligtvis visar den funduskopiska och neurologiska undersökningen papilledema och ibland en sjätte nervpares. Jämfört med andra orsaker till Dural sinus trombos, nedsatt medvetande, fokala neurologiska underskott såsom hemipares och epileptiska anfall är ovanliga i extra-parenkymal NBD, och venösa infarkter är osannolika. En magnetisk resonansvenografi kommer att bekräfta diagnosen och visa omfattningen av CVST. Med undantag för ett förhöjt öppningstryck är CSF-resultaten i allmänhet normala, utom i den sällsynta meningitiska presentationen där ett stort antal neutrofiler kan hittas. Som redan nämnts förekommer denna form av NBD oftare i den pediatriska populationen vilket tyder på att ålder kan påverka formen av neurologiskt engagemang.
Neuro – behu-sjukdomen-differentialdiagnos
differentialdiagnosen för NBD är fortfarande en stor utmaning. Särskilt svåra är situationer där en patient utan fullblåst BD presenterar neurologiska manifestationer. Det är viktigt att veta att neurologiska manifestationer av BD återspeglar allvarligare sjukdom och ses sällan isolerat. Därför måste kliniker som misstänker NBD vara vaksamma för att leta efter den troliga utvecklingen av symtom och tecken utanför CNS. Detta är också viktigt hos patienter med känd BD, eftersom neurologiska manifestationer tenderar att uppträda under svåra uppblåsningar, och systemiska BD-manifestationer bör sökas. I meningitiska presentationer är differentialdiagnosen från akut bakteriell meningit väsentlig. Akut bakteriell meningit är en medicinsk nödsituation och antibiotikabehandling initieras ofta i nödinställningar före mikrobiologisk bekräftelse. Även om CSF i meningitisk NBD ofta har färre leukocyter, kan det ibland nå de siffror som uppstår vid bakteriell meningit och misslyckande av erkännande kan få allvarliga konsekvenser. En övergående klinisk förbättring kan ses efter insättande av stödjande åtgärder och antibiotika, vilket kan fördröja den aggressiva behandlingen av BD.
Uveomeningeal syndrom är en heterogen grupp av inflammatoriska störningar som kännetecknas av meningeal inflammation och ögon involvering (uveit).27 differentialdiagnosen inkluderar många enheter och associerade systemiska funktioner, specifikt organinvolvering (t.ex. lunga i sarkoidos) och bild-och biomarkörsegenskaper kan hjälpa till att skilja NBD från de andra förhållandena. Förutom NBD inkluderar uveomeningeal syndrom:
- sarkoidos;
- granulomatos med polyangiit;
- syfilis;
- Vogt-Koyanagi-Harada sjukdom; och
- akut posterior multifokal placoid pigmentepiteliopati.
en av de viktigaste och utmanande övervägandena i differentialdiagnosen av NBD är MS.18,28 När diagnosen för endera enheten är väl etablerad är skillnaden relativt lätt; i de inledande faserna kan skillnaden vara svår. De parenkymala lesionerna av NBD kan efterlikna MS på MR i de flesta aspekter, inklusive den ovoida formen av callosal ’Dawsons fingrar’ och närvaron av en central ven. På grund av den perivenulära fördelningen av lesioner under båda tillstånden är nyttan av det centrala tecknet och dess roll i differentialdiagnosen av MS kontra NBD fortfarande föremål för debatt i expertkonsensus diskussioner.28,29 även om detta är särskilt relevant tidigt i sjukdomen och de senaste bevisen visar att mer MS än NBD-vita substansskador har centrala vener, måste man komma ihåg att patienter med NBD i allmänhet har färre vita substansskador än patienter med MS, så att använda den centrala venen för distinktion kan förbli svår. Andra frågor som har varit till hjälp för att skilja de två enheterna kan ses i Tabell 1. Det är viktigt att notera att den initiala manifestationen av NBD kan vara en tumefaktiv hjärnskada, som kan vara nästan omöjlig att skilja från både en tumefaktiv MS-presentation och en hjärntumör, den senare är en väsentlig differentialdiagnos övervägande.30,31 kliniker måste vara medvetna om att NBD och MS inte behöver vara ömsesidigt exklusiva. Faktum är att en grupp patienter med etablerad NBD också uppfyller de diagnostiska kriterierna för MS och har kliniska, bild-och laboratoriefunktioner (oligoklonala band i CSF) hos MS.32
en annan viktig aspekt av differentialdiagnosen är systemisk vaskulit, som kan vara primär eller sekundär mot andra systemiska inflammatoriska sjukdomar med neurologiska manifestationer. Tabell 2 presenterar en lista över systemisk inflammatorisk sjukdom med eller utan sekundär vaskulit som kan feldiagnostiseras som NBD och deras kännetecken som kan hjälpa till vid differentialdiagnostik av NBD. Dessa diskuteras mer detaljerat i Kalra et al. och Siva och Saip.18,24
hos patienter med akut stroke representerar den vaskulära varianten av NBD ibland en del av differentialdiagnosen. För att skilja från icke-vaskulit aterosklerotisk stroke är det bra att komma ihåg den högre frekvensen av venös trombos jämfört med arteriell territory stroke i NBD. Å andra sidan involverar vissa slag i NBD arteriella territorier, så en arteriell stroke kan vara en manifestation av NBD. Det är också viktigt att komma ihåg att patienter med BD har högre risk för kardiovaskulära händelser inklusive stroke, oberoende av om de har NBD.33 arteriella dissektioner och blödningar, om än relativt sällsynta i NBD, bör utlösa misstankar om det i lämplig klinisk miljö.
psykiatrisk NBD är en sällsynt manifestation, vanligtvis med en subakut, progressiv presentation, och har mycket olika manifestationer, som efterliknar primär degenerativ demens, depression eller frank psykos. Det är mycket viktigt att överväga NBD hos sådana patienter.34
en viktig aspekt av differentialdiagnosen är utvecklingen av ett neurologiskt problem hos en patient med etablerad BD. Klinikerna måste fastställa huruvida problemet är relaterat till NBD eller inte. Förutom stroke är huvudvärk ett mycket vanligt klagomål hos personer med BD och det representerar i allmänhet inte en manifestation av NBD. Vaksamhet behövs dock, eftersom huvudvärk ofta härdar andra manifestationer av NBD.
perifer neuropati förekommer sällan som en klinisk manifestation av NBD och när det diagnostiseras hos en person med BD och inga andra neurologiska manifestationer, är en sökning efter alternativa etiologier motiverad.35
slutligen gäller en framväxande differentiell diagnosaspekt neurologiska komplikationer av BD-behandling. Det är viktigt att inte misstänka sådana komplikationer för utvecklingen av NBD. Cyklosporins roll i NBD är viktig eftersom den konsekvent har kopplats till en potentiell acceleration och försämring på NBD. Andra behandlingar kan också ha komplikationer. Immunsuppressiva medel kan ibland underlätta hjärnhinneinflammation, vilket kan förväxlas för NBD. Användningen av anti-TNF-medel såsom infliximab, som har visat sig vara framgångsrik i NBD,36 bör kräva vaksamhet, eftersom demyelinisering och andra neurologiska komplikationer har rapporterats med dessa medel, även om ingen ännu har rapporterats vid användning i BD.
talidomid, som ibland används för BD, orsakar förutsägbart en neuropati som inte är relaterad till NBD. Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom har rapporterats som en komplikation av flera immunterapier inklusive anti-TNF-medel, och vid CONy symposium 2017 rapporterades ett intressant fall i BD av Dr George Vavougios från Grekland (Oral communication, CONy Congress, Aten 2017).
Sammanfattningsvis är NBD ett allvarligt neuroinflammatoriskt tillstånd som utgör stora diagnostiska, differentiella diagnostiska och terapeutiska utmaningar. Medvetenhet om dess kliniska egenskaper och terapeutiska möjligheter tillsammans med tidig diagnos är avgörande för hanteringen av NBD.
