Oftalmologer utforskar orsaker, konsekvenser av pseudoexfoliationssyndrom

fråga: Juni 25, 2016

Lägg till ämne i e-postvarningar

få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på

ange din e-postadress för att få ett e-postmeddelande när nya artiklar publiceras på .

prenumerera

läggs till e-postmeddelanden

du har lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar

du har lagt till dina varningar. Du kommer att få ett e-postmeddelande när nytt innehåll publiceras.
Klicka här för att hantera e-postvarningar
tillbaka till Healio

vi kunde inte behandla din förfrågan. Försök igen senare. Om du fortsätter att ha det här problemet, vänligen kontakta [email protected].
tillbaka till Healio

Pseudoexfoliation glaukom är en aggressiv, asymmetrisk, lömsk, synhotande sjukdom.

Pseudoexfoliation, även kallad exfolieringssyndrom (XFS), är den vanligaste identifierbara orsaken till öppenvinkelglaukom över hela världen. XFS kännetecknas av” produktion, deponering och progressiv ackumulering av ett vitt, fibrillärt, extracellulärt material i många okulära vävnader, mest framträdande på den främre linsytan och pupillgränsen”, skrev Robert Ritch, MD, i en 2016-recension i Asia-Pacific Journal of Ophthalmology.

orsakerna till XFS är inte helt förstådda, även om äldre ålder är en faktor, som det är i de flesta glaukomer, som enligt en metaanalys inom oftalmologi kommer att finnas i 76 miljoner människor världen över 2020.

orsaker anses vara både genetiska och miljömässiga, och inte bara ögon påverkas. XFS är en systemisk störning i den extracellulära matrisen. Syndromet har också systemiska föreningar: Mikrofibrillärt material Finns i hjärtat, blodkärlen, lungorna, leveren och njurarna. XFS är en ”unik sjukdom med omfattande och ofta allvarliga okulära och systemiska manifestationer och inte, som det länge har kallats, en” form ”eller” typ ”av glaukom”, skrev Ritch. På cellnivå är en frekvent upptäckt i andra åldersrelaterade sjukdomar som involverar aggregerad ackumulering avvikelser i cellulär nedbrytning, särskilt i mekanismen för autofagi, mekanismen som smälter felveckade polypeptider och åldrande makroskopiska cellulära komponenter. XFS kännetecknas av onormala lysosomer och mitokondrier och oorganiserade mikrotubuli. Förutom loxl1-genavvikelserna har fem ytterligare gener associerade med XFS beskrivits.

bild: Shingleton BJ

i en intervju med okulär Kirurgi Nyheter, Ritch förklarade hur XFS orsakar glaukom: ”mekanismen bakom exfoliering glaukom är iris gnugga över linsen under pupillrörelse. Iris skrapar exfolieringsmaterial (XFM) från linsytan, och samtidigt fungerar XFM som sandpapper och skrapar pigmentet från irisens baksida. Detta leder till en kombination av XFM och pigment som blockerar det extracellulära utrymmet i det trabekulära nätverket. Det trabekulära nätet verkar också producera XFM. Men om du stoppar pupillrörelsen, stoppar du pigmentet från att komma från irisen. Vi har funnit att en droppe av 2% pilokarpin vid sänggåendet i fakiska ögon ger en 3 mm icke-reaktiv pupil utan visuella biverkningar och förhindrar frisättning av XFM och irispigment, vilket stoppar ytterligare blockering av det trabekulära nätverket och med tiden leder till minskad meshwork pigmentering.”

egenskaper hos det sloughed materialet har variably beskrivits som ”fluffiga”, som ”flingor” och ”fibriller” eller mer specifikt som ”amyloidliknande proteinfibrer” och ” mikrofibrillärt material.”Faktum är att pseudoexfoliering kännetecknas av flera biologiska komponenter, med fibrinmaterialet som sannolikt är tillverkat av amyloid, laminin, vissa elastiska fibrer och andra material såsom kollagenkällarmembran, enligt OSN Glaucoma styrelseledamot Bradford J. Shingleton, MD.

”det är en amorf substans som ser amyloidliknande ut på elektromikroskopi men verkligen inte”, sa Shingleton.

genetiska, miljöfaktorer

utredare har studerat genetiska riskfaktorer för exfolieringssyndrom i ungefär ett decennium, enligt Janey Wiggs, MD, PhD, och 2007 hittades en koppling mellan lysyloxidasliknande 1 (LOXL1) enzym och pseudoexfoliering. LOXL1 är ett tvärbindande enzym som ansvarar för elastinbildning och underhåll.

”LOXL1 genetiska varianter, genen som kodar för loxl1-enzymet, är en viktig riskfaktor för exfolieringssyndrom,” sa Wiggs. ”Det är en mycket robust förening. Någonstans mellan 90% och 99% av personer med sjukdomen bär dessa riskfaktorer.”

men eftersom upp till 80% av normala människor också bär samma genetiska riskfaktorer är LOXL1 nödvändig, men inte tillräcklig, för sjukdomsprogression, sade Wiggs.

” det betyder att det finns antingen andra riskfaktorer som finns hos personer som har sjukdomen, eller det finns skyddande faktorer som finns hos de människor som inte har sjukdomen”, sa hon.

en annan genetisk förening gjordes av forskare i Singapore som identifierade kalciumkanalproteingenen CACNA1A.

”CACNA1A-genvarianter kan resultera i fluktuationer i kalciumkoncentration som kan stabilisera eller destabilisera det fibrillära materialet som vi karakteristiskt hittar hos patienter med exfolieringssyndrom”, sa Wiggs.

en tredje möjlig genetisk riskfaktor som bidrar till sjukdomen är clusterin, en extracellulär matrischaperon som krävs för att förebygga extracellulär proteinaggregation, sa Wiggs.

”ett viktigt inslag i exfolieringssyndrom är det vita fibrinliknande materialet som ackumuleras i ögat”, sa hon. ”Clusterin är ett protein som normalt arbetar för att förhindra aggregering av andra denaturerade proteiner. Clusterin hjälper till att avlägsna proteiner som denatureras innan de bildar aggregat. På grund av proteinets roll för att förhindra proteinaggregering är clusterin en utmärkt kandidatgen för sjukdomen är ett intressant mål för framtida forskning.”

Wiggs och kollegor vid Ocular genomics Institute, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, studerar också miljöfaktorer.

” vår grupp har hittat flera viktiga miljöriskfaktorer för sjukdomen, inklusive att bo i norra breddgrader, koffeinförbrukning, ljusexponering i allmänhet. Dessa är alla publicerade studier, ” sa Wiggs.

pseudoexfoliation glaucoma

Exfolieringsrelaterad glaukom kräver noggrann och frekvent övervakning, enligt OSN Glaucoma Section Editor Thomas W. Samuelson, MD.

”summan av kardemumman är att behandla det med respekt,” han sa. ”Det är en mer aggressiv form av glaukom. Några av de värsta glaukomerna som du skulle se vid första presentationen är exfolieringsrelaterade, ofta för att det är asymmetriskt. Det är den vanligaste formen av asymmetrisk glaukom i min praktik.”

eftersom pseudoexfoliationssyndrom ofta är förknippat med grå starr och glaukom, bör kirurger misstänka glaukom i ögon med pseudoexfoliering som genomgår grå starrkirurgi.

”det första övervägandet är att ha ett högt index för misstanke om glaukom, antingen uppenbart vid tiden eller förestående, eftersom det är en mycket stark riskfaktor för glaukom”, sa Samuelson, med vissa studier som tyder på upp till 40% chans att glaukom utvecklas i ögon med pseudoexfoliation.

Pseudoexfolieringsrelaterad glaukom presenterar tidigare än primär öppenvinkelglaukom och tenderar att presentera med högre IOP. Det är också förknippat med en större förekomst av smalare vinklar och kronisk vinkelförslutningsglaukom, enligt Shingleton.

” det finns en högre frekvens av mer avancerad skivskada vid tidpunkten för diagnos och synfältförlust vid tidpunkten för diagnos. Det tenderar att utvecklas snabbare än primär öppenvinkelglaukom, och det tenderar att vara en större IOP-fluktuation — dagliga fluktuationer — än med primär öppenvinkelglaukom. Det är viktiga varningar, ” sa Shingleton.

så snart exfoliering identifieras bör patienter ses minst årligen och oftare om de har andra riskfaktorer som okulär hypertoni, tunn hornhinna, en stark familjehistoria eller en smal vinkel, sa Samuelson.

” det är inte sällsynt att patienter är asymptomatiska med ett tryck på 40 mm Hg eller 50 mm Hg och upptäcker bara deras glaukom när de märker att de har dålig syn. Då är det naturligtvis ofta långt avancerat. Anledningen till att du ser den typen av presentation är att det ofta är så asymmetriskt och det andra ögat bär ofta dagen och fungerar normalt, och patienten är omedveten om synförlusten i det drabbade ögat,” sa Samuelson.

för yngre patienter med normal IOP, OSN glaukom styrelseledamot Alan S. Crandall, MD, är nöjd med schemaläggning årliga besök. För andra patienter kan han insistera på mer frekventa besök.

” jag ser till att de förstår den potentiella risken för glaukom, förklarar diagnosen glaukom och förklarar också att det inte finns några symtom. Därför är det obligatoriskt att de håller sina besök,” sa Crandall. ”Problemet med pseudoexfoliation är att du kan få snabba ökningar av IOP.”

diagnos och behandling

gonioskopi är ett viktigt verktyg vid diagnos och klinisk hantering av patienter med pseudoexfoliering, särskilt för att dessa patienter kan ha en fakomorf komponent och en smal vinkel på grund av tendensen för laxzonuler, enligt Samuelson.

för Crandall, ” viktigt att göra gonioskopi eftersom det också finns betydande avsättning av pigment och pseudoexfolieringsmaterial i ögonvinkeln, vilket kan vara åtminstone en del av orsaken till högt tryck.”

”treringskylten” som ses vid spaltlampan på den främre linskapseln är en tydlig diagnostisk indikation på XFS, som visar avlagringar i pupillområdet, en klar mellanzon och granulärt material i den perifera zonen.

”irisen gnuggar XFM från linsen och ger dig det tre-ringtecknet”, sa Ritch. ”Du får en central skiva, en klar zon och en perifer granulär zon. Den klara zonen orsakas av iris som gnuggar över linsen.”

när det gäller behandling finns det tre alternativ, enligt Crandall: medicinering, laserkirurgi och snittkirurgi.

” i allmänhet, om en patient har pseudoexfoliation och en ökning av trycket från det senaste besöket och personen känner att de sannolikt borde sänka trycket, har de inte en kirurgisk katarakt och de har inga andra problem som skulle utesluta användning av droppar, oftast kommer läkaren att börja med en medicinering, säger Crandall. ”Det visar sig oftast vara en av prostaglandinanalogerna. Om det sänker trycket med 20% eller 30% och tolereras väl av patienten, skulle du bara följa dem med ett 4 – till 6-månadersintervall för att se till att de fortsätter på den vägen och trycket går inte upp.”

om IOP börjar stiga, kan en andra medicinering — en beta-blockerare ensam eller i kombination med Alphagan P (brimonidintartrat oftalmisk lösning 0,1% eller 0,15%, Allergan), Azopt (brinzolamid oftalmisk suspension 1%, Alcon) eller Cosopt (dorzolamidhydroklorid och timololmaleat, Akorn) — motiveras.

” det här är hur de flesta läkare behandlar sina genomsnittliga glaukompatienter. Du måste variera det lite med varje person, men det skulle vara en allmän regel,” sa Crandall.

för en patient vars IOP ökar från 21 mm Hg till 30 mm Hg, kan ögonläkaren lägga till en tredje medicin eller välja att utföra selektiv laser trabeculoplasty eller argon laser trabeculoplasty. Men laserbehandling minskar sällan IOP på lång sikt, sa Crandall.

” genomsnittet är 2 till 3 år, och trycket börjar gå tillbaka upp. Och du kan sällan stoppa dropparna. Du gör SLT, och då måste du fortfarande följa dem noga, ” han sa.

en andra SLT är ett alternativ, men noggrann övervakning behövs fortfarande, sa Crandall.

hos patienter som behandlas för mild till måttlig pseudoexfoliation glaukom som utvecklar grå starr, kataraktkirurgi ensam kan vara tillräcklig för att sänka IOP med 7 mm Hg eller mer. Kataraktutvinning med mikroincision glaukomoperation med iStent (Glaukos) kan dock vara ett alternativ för vissa patienter, sa Crandall.

” istenten ger dig vanligtvis två till tre punkter att sänka jämfört med ett öga som bara hade kataraktutvinning, så det kan vara betydande och mycket användbart. Du får vanligtvis inte stoppa alla droppar, även om du ofta kan stoppa en eller två droppar, åtminstone tillfälligt,” sa han.

för måttlig till svår glaukom kan trabekulektomi eller endofotokoagulering krävas för att hålla IOP under 14 mm Hg, sa Crandall.

” om allt fungerar, kommer du att kunna få patienten av de flesta av sina läkemedel. Där tittar du på att få trycket under episkleralt venöst tryck, vilket du inte kan göra med de flesta MIGS-enheterna,” sa han.

farmakologisk behandling av exfolieringsrelaterad glaukom är ganska enkel, sa Samuelson.

”jag tror att den farmakologiska hanteringen är ganska lik andra former av öppenvinkelglaukom, så jag ändrar inte nödvändigtvis min strategi när det gäller farmakologisk tryckreduktion”, sa han.

Samuelson sa att han utför SLT för exfolieringsrelaterad glaukom så ofta eller något oftare än han använder den för att behandla typiska fall av öppenvinkelglaukom.

Ritch sa att en enstaka dos på 2% pilokarpin kan stoppa pupillrörelsen och att nasolakrimal ocklusion kan fördubbla pilokarpins verkningstid.

”att ge 2% pilokarpin vid sänggåendet är tillräckligt för att ge dig en 3 mm icke-reaktiv elev i 24 timmar”, sa Ritch. ”Därför behöver du inte använda den fyra gånger om dagen. Patienter får inte suddig syn från det, och det hindrar pigmentet från att gnugga bort iris och iris från att gnugga exfolieringsmaterialet från linsen. Du slutar täppa till nätverket.”

genom att förhindra att trabekulärt nätverk blir igensatt ökar pilokarpin trabekulärt utflöde, sa Ritch.

” lägre tryck, men när du sover och på natten fungerar de andra drogerna inte riktigt, förutom prostaglandinerna,” sa han. ”Pilokarpin är det enda läkemedlet Vi har just nu för att öka trabekulärt utflöde. Du stoppar materialet från att komma från iris och linsen, och därför verkar det för att hämma den underliggande mekanismen för glaukom, inte för intraokulärt tryck i sig utan för att blockera mekanismen för pigment-och exfolieringsmaterialutsläpp så att du inte får mer material i det trabekulära nätet.”

Pseudoexfoliation cataract

det är vanligare att grå starr utvecklas i ögon med pseudoexfoliation än i ögon utan pseudoexfoliation, och hos dessa patienter är små elever och zonulär svaghet de två största utmaningarna i samband med kataraktkirurgi, enligt Shingleton.

” eleverna tenderar att vara lite mindre i ögonen med pseudoexfoliation, men kirurger är nu mycket bekvämare att ta hand om små elever på grund av vår erfarenhet av Flomax (tamsulosin, Boehringer Ingelheim),” sade han och hänvisade till läkemedlets tendens att störa pupillutvidgningen och orsaka intraoperativt floppy iris-syndrom.

” i allmänhet är det inte för mycket av ett problem, men det är ingen tvekan om att miotiska elever måste behandlas oftare i pseudoexfoliation”, sa han.

Samuelson beskrev sätt att hantera små elever i grå starrkirurgi.

” när det gäller de intraoperativa övervägandena är det vanligaste problemet att eleven inte utvidgas också, så du måste ta itu med en mindre elev”, sa han. ”I allmänhet beter sig irisen ganska bra. Det är en styvare iris i motsats till en floppy iris, så för det mesta kan du helt enkelt stå ut med en något mindre elev eller använda en av de många mycket effektiva pupillförlängare, om det behövs, för att förbättra visualiseringen.”

för friska patienter med grå starr och inga comorbiditeter, Samuelson lägger oddsen för en händelselös operation på mer än 99%. För patienter med exfoliering, ” jag minskar den procentsatsen till 98%”, sa han och förklarade att om inte patienten har uppenbar fakodones eller extremt tät grå starr, är pseudoexfoliering i sig liten anledning att förvänta sig en mer komplicerad operation.

patienter med pseudoexfoliering är dock mer benägna att zonulär slapphet än andra patienter.

”jag tvekar inte att använda kapselstödringar eller något som MacKool kapselkrokar om linsen är väldigt slapp eller lös”, sa Samuelson.

orsaken till zonulär svaghet är svår att identifiera, enligt Shingleton.

” det är ingen fråga om elektronmikroskopi det finns infiltration av pseudoexfolieringsmaterial vid ursprunget och införandet av zonulerna. Detta leder förmodligen till disinsertions av zonules, ” han sa. ”Det finns säkert Lys och stromal enzymnedbrytning av zonulerna, och det finns fragmentering av zonulerna. Allt detta dokumenteras på elektronmikroskopi.”

Shingleton sa att det finns en risk för potentiella intraoperativa komplikationer till följd av svaga zonuler.

”om det inte finns några tecken på svaga zonuler som presenterar preoperativt eller intraoperativt, finns det förmodligen en 2% förekomst av att stöta på svaga zonuler och ha potentiellt komplicerad grå starrkirurgi”, sa Shingleton. ”Om det finns tecken på svaga zonuler preoperativt eller intraoperativt, går det till en helt ny nivå. Det kan närma sig en 10% eller 12% risk för komplicerad operation.”

Linssubluxation eller tidigare komplicerad kataraktkirurgi i ögat på grund av svaga zonuler kan förutsäga svaga zonuler i det andra ögat, sa Shingleton.

” om det finns subluxation av linsen, där det finns sann, uppenbar zonulär dehiscence, eller om kollegan hade kirurgi och hade komplicerad operation på grund av svaga zonuler, närmar sig den procentuella förekomsten av att möta svaga zonuler i det ögat 50%. Du kan inte bara generalisera när det gäller din inställning till pseudoexfoliation ögon. Du måste vara medveten om den potentiella risken i alla ögon. Då måste du identifiera ögonen med hög risk.”

Shingleton sa att kirurger också bör leta efter främre kammarens djupasymmetri mellan de två ögonen eller inom ett öga.

” det grundare ögat tenderar att vara det med svagare zonuler. Om det finns främre kammarens djupasymmetri inom ett visst öga, särskilt grundare underlägset relaterat till överlägset, är det ett mycket viktigt tecken. Om det finns iridodones är det viktigt. Phacodonesis, det är ett definitivt tecken på att du har svaga zonuler. Dessa saker är kritiska för människor att förstå,” sa Shingleton.

Shingleton och kollegor rapporterade i Journal of Cataract and Refractive Surgery 2008 att i ögon med pseudoexfoliering som genomgick kataraktoperation var IOP-minskningen större i ögon med högre preoperativ IOP.

” i grund och botten är hemmeddelandet om du tar alla med pseudoexfoliation, det finns ett litet statistiskt tryckfall med kataraktkirurgi ensam. Om du tar ögon med högre tryck med pseudoexfoliation, är tryckreduktionen ännu större, ” sa Shingleton. ”Om preoptrycket är mindre än 20 mm Hg är tryckreduktionen cirka 1 mm Hg eller 2 mm Hg. Om preoptrycket är 21 mm Hg till 25 mm Hg, närmar sig tryckreduktionen 6 mm Hg. Och om preoptrycket är större än 25 mm Hg, närmar sig tryckreduktionen 10 mm Hg. Så det är direkt relaterat till den preoperativa trycknivån, vilket också har visats i ögon utan pseudoexfoliering.”- av Matt Hasson

upplysningar: Crandall rapporterar att han är konsult för Abbott Medical Optics och Alcon. Ritch, Samuelson, Shingleton och Wiggs rapporterar inga relevanta finansiella upplysningar.

placerar du kapselspänningsringar i alla pseudoexfoliationspatienter som genomgår kataraktoperation?

ringar minskar risken för dislokation

i varje patient med pseudoexfoliering bör kirurger överväga både placering av en kapselspänningsring och utförande av främre optisk infångning genom en centrerad kapselotomi, som beskrivs av Devranolu och andra. Medan sen lins/påsförskjutningar endast förekommer i 1% till 3% av kataraktfallen, är de associerade med pseudoexfoliering mer än hälften av tiden, enligt en Mamalis 2009-studie. De flesta dislokationer är bilaterala, och den genomsnittliga tiden för dislokation i olika studier är 8 år till 13 år, så denna komplikation drabbar patienter i sina mycket sena år när de är de fattigaste kandidaterna för komplex operation.

att använda en CTR är som att köpa en billig försäkring. Även om det inte kommer att eliminera risken för en sen förskjutning, är det troligt att minska risken. I kombination med optisk infångning kan det bara vara tillräckligt för att förhindra främre kapselfimos, vilket leder till de flesta fall av dislokation och är i sig en komplikation som är värd att förebygga.

oavsett om zonulär slapphet är uppenbar eller inte, placeras en CTR rutinmässigt i varje pseudoexfoliationspatient stöds starkt av en växande mängd bevis. Våra patienter förtjänar detta extra mått av ansträngning och kostnad för att öka sina chanser för en livstid av högkvalitativ vision.

John A. Hovanesian, MD, FACS, är OSN kataraktkirurgi avsnitt redaktör. Offentliggörande: Hovanesian rapporterar inga relevanta finansiella upplysningar.

• referens:
• Davis D, et al. Oftalmologi. 2009; doi: 10.1016/j.ophtha.2008.11.018.

ringar behövs inte för alla patienter

jag finner att i min kirurgiska praxis att endast en minoritet av pseudoexfoliationspatienter har tecken på lösa zonuler under grå starrkirurgi. Således känner jag inte att det är nödvändigt att placera dem i varje patient med en klinisk historia av pseudoexfoliering. Ibland, ju mindre gjort intraokulärt, desto bättre, som jag har sett en CTR gå igenom en kapsel, rippa ut fler zonuler och kräva sömnad i en lins (eller placering av en främre kammare IOL).

men om jag noterar någon slapphet / dehiscence av zonulerna under operationen eller till och med en udda slapphet av kapseln själv, tvekar jag inte att sätta i CTR för att både stabilisera påsen för i-påsen IOL-implantation och förhoppningsvis orsaka perifera vidhäftningar som ytterligare kan stabilisera påsen över tiden. Det finns också den extra kostnaden för CTR, vilket inte är obetydligt. Sammantaget tror jag att en doktors inställning ”att inte göra någon skada” är motiverad. Om det inte finns någon synlig anledning att sätta in CTR, lämna den i fred.

Jeffrey Whitman, MD, är en OSN kataraktkirurgi styrelseledamot. Upplysningar: Whitman rapporterar inga relevanta finansiella upplysningar.