Organolitiumreagens

c-li-bindningen i organolitiumreagens är mycket polariserad. Som ett resultat lockar kolet det mesta av elektrondensiteten i bindningen och liknar en karbanion. Således är organolitiumreagenser starkt basiska och nukleofila. Några av de vanligaste tillämpningarna av organolitiumreagens i syntes inkluderar deras användning som nukleofiler, starka baser för deprotonation, initiator för polymerisation och utgångsmaterial för framställning av andra organometalliska föreningar.

som nucleophileEdit

Carbolithiation reactionsEdit

som nukleofiler genomgår organolitiumreagenser karbolithieringsreaktioner, varigenom kol-litiumbindningen tillför över en kol-kol dubbel-eller trippelbindning och bildar nya organolitiumarter. Denna reaktion är den mest använda reaktionen av organolitiumföreningar. Karbolithiering är nyckeln i anjoniska polymerisationsprocesser, och n-butyllitium används som katalysator för att initiera polymerisationen av styren, butadien eller isopren eller blandningar därav.

en annan applikation som utnyttjar denna reaktivitet är bildandet av karbocykliska och heterocykliska kumpounds genom intramolekylär karbolithiering. Som en form av anjonisk cyklisering erbjuder intramolekylära karbolitreaktioner flera fördelar jämfört med radikal cyklisering. För det första är det möjligt för produktcykliska organolitiumarter att reagera med elektrofiler, medan det ofta är svårt att fälla en radikal mellanprodukt av motsvarande struktur. För det andra är anjoniska cykliseringar ofta mer regio – och stereospecifika än radikal cyklisering, särskilt i fallet med 5-hexenyllitier. Intramolekylär karbolithiering möjliggör tillsats av alkylen-, vinyllitium till trippelbindningar och mono-alkylsubstituerade dubbelbindningar. Aryllitier kan också genomgå tillsats om en 5-ledad ring bildas. Begränsningarna av intramolekylär karbolithiering inkluderar svårigheter att bilda 3-eller 4-ledade ringar, eftersom de mellanliggande cykliska organolitiumarterna ofta tenderar att genomgå ringöppningar. Nedan är ett exempel på intramolekylär karbolitreaktion. Litiumarten härledd från Litium-halogenutbytet cykliserades för att bilda vinyllitium genom 5-exo-trig ringförslutning. Vinyllitiumarten reagerar vidare med elektrofiler och producerar funktionaliserade cyklopentylidenföreningar.

tillägg till karbonylföreningarredigera

nukleofila organolitiumreagenser kan lägga till elektrofila karbonyl dubbelbindningar för att bilda kol-kolbindningar. De kan reagera med aldehyder och ketoner för att producera alkoholer. Tillsatsen fortsätter huvudsakligen via polär tillsats, i vilken nukleofila organolitiumarter attackerar från ekvatorialriktningen och producerar axiell alkohol. Tillsats av litiumsalter såsom LiClO4 kan förbättra reaktionens stereoselektivitet.

när ketonen är steriskt hindrad leder användning av Grignard-reagens ofta till reduktion av karbonylgruppen istället för tillsats. Alkyllitiumreagens är emellertid mindre benägna att minska ketonen och kan användas för att syntetisera substituerade alkoholer. Nedan är ett exempel på ethyllitium tillsats till adamantone att producera tertiär alkohol.

Organolitiumreagens är också bättre än Grignardreagens i sin förmåga att reagera med karboxylsyror för att bilda ketoner. Denna reaktion kan optimeras genom att noggrant kontrollera mängden tillsats av organolitiumreagens eller använda trimetylsilylklorid för att släcka överskott av litiumreagens. Ett vanligare sätt att syntetisera ketoner är genom tillsats av organolitiumreagens till Weinreb-amider (N-metoxi-N-metylamider). Denna reaktion ger ketoner när organolitiumreagensen används i överskott på grund av kelering av litiumjonen mellan N-metoxisyret och karbonylsyret, vilket bildar en tetraedrisk mellanprodukt som kollapsar vid surt arbete.

Organolitiumreagens reagerar också med koldioxid för att bilda, efter upparbetning, karboxylsyror.

när det gäller enonsubstrat, där två ställen för nukleofil tillsats är möjliga (1,2-tillsats till karbonylkolet eller 1,4-konjugattillsatsen till askorbikolet), gynnar de mest reaktiva organolitiumarterna 1,2-tillsatsen, men det finns flera sätt att driva organolitiumreagenser för att genomgå konjugattillsats. För det första, eftersom 1,4-addukten sannolikt är den mer termodynamiskt gynnsamma arten, kan konjugattillsats uppnås genom jämvikt (isomerisering av de två produkterna), speciellt när litiumnukleofilen är svag och 1,2-tillsatsen är reversibel. För det andra bildar tillsats av donatorligander till reaktionen heteroatomstabiliserade litiumarter som gynnar 1,4-konjugattillsats. I ett exempel gynnar tillsats av låg nivå av HMPA till lösningsmedlet 1,4-tillsatsen. I frånvaro av donatorligand är litiumkatjonen nära samordnad med syreatomen, men när litiumkatjonen löses av HMPA försvagas samordningen mellan karbonylsyre och litiumjon. Denna metod kan i allmänhet inte användas för att påverka regioselektiviteten hos alkyl – och aryllitiumreagenser.

Organolitiumreagens kan också utföra enantioselektiv nukleofil tillsats till karbonyl och dess derivat, ofta i närvaro av kirala ligander. Denna reaktivitet tillämpas allmänt i industriella synteser av farmaceutiska föreningar. Ett exempel är Merck-och Dupont-syntesen av Efavirenz, en potent HIV-omvänd transkriptashämmare. Litiumacetylid tillsätts till en prokiral keton för att ge en kiral alkoholprodukt. Strukturen för den aktiva reaktionsmellanprodukten bestämdes genom NMR-spektroskopistudier i lösningstillståndet och röntgenkristallografi av fast tillstånd för att vara en kubisk 2:2 tetramer.

SN2-typreaktionerredigera

organolitiumreagens kan fungera som nukleofiler och utföra SN2-typreaktioner med alkylhalogenider eller allylhalogenider.Även om de anses vara mer reaktiva än Grignards-reaktioner vid alkylering, är deras användning fortfarande begränsad på grund av konkurrerande sidreaktioner såsom radikala reaktioner eller metallhalogenutbyte. De flesta organolitiumreagenser som används i alkyleringar är mer stabiliserade, mindre basiska och mindre aggregerade, såsom heteroatomstabiliserade, aryl – eller allyllitiumreagenser. HMPA har visat sig öka reaktionshastigheten och produktutbytet, och reaktiviteten hos aryllitiumreagens förbättras ofta genom tillsats av kaliumalkoxider. Organolitiumreagens kan också utföra nukleofila attacker med epoxider för att bilda alkoholer.

som basredigera

organolitiumreagens ger ett brett spektrum av basicitet. tert-Butyllitium, med tre svagt elektrondonerande alkylgrupper, är den starkaste basen kommersiellt tillgänglig (pKa = 53). Som ett resultat skyddas de sura protonerna på-OH,- NH och-SH ofta i närvaro av organolitiumreagenser. Några vanliga litiumbaser är alkyllitiumarter såsom n-butyllitium och litiumdialkylamider (LiNR2). Reagenser med skrymmande r-grupper såsom litiumdiisopropylamid(LDA) och litiumbis (trimetylsilyl)amid (LiHMDS) hindras ofta steriskt för nukleofil tillsats och är således mer selektiva mot deprotonation. Litiumdialkylamider (LiNR2) används ofta i enolatbildning och aldolreaktion. Reaktiviteten och selektiviteten hos dessa baser påverkas också av lösningsmedel och andra motjoner.

MetalationEdit

Metalation med organolitiumreagens, även känd som lithiation eller litium-väteutbyte, uppnås när ett organolitiumreagens, oftast en alkyllitium, abstraherar en proton och bildar en ny organolitiumart.

r-h + R ’li RLI + R’ H {\displaystyle {\ce {R – h + R ’li – > RLi + R’ h}}}

(1)

vanliga metallreagens är butyllitierna. tert-Butyllitium och sec-butyllitium är i allmänhet mer reaktiva och har bättre selektivitet än n-butyllitium, men de är också dyrare och svåra att hantera. Metalation är ett vanligt sätt att förbereda mångsidiga organolitiumreagenser. Positionen för metallering styrs mestadels av surheten hos C-H-bindningen. Lithiation sker ofta vid en position som är utdragen av elektroner till en grupp, eftersom de är bra på att stabilisera elektrondensiteten hos anjonen. Att styra grupper på aromatiska föreningar och heterocykler ger regioselektiva platser för metallering; riktad Orto metalation är en viktig klass av metalations reaktioner. Metalaterade sulfoner, acylgrupper och oximetalaterade amider är viktiga mellanprodukter i kemisyntes. Metalation av allyleter med alkyllitium eller LDA bildar en anjon av syre till syre, och kan fortsätta till 2,3-Wittig omläggning. Tillsats av donatorligander såsom TMEDA och HMPA kan öka metalleringshastigheten och bredda substratets omfattning. Kirala organolitiumreagenser kan nås genom asymmetrisk metallering.

riktad Orto-metallering är ett viktigt verktyg i syntesen av regiospecifika substituerade aromatiska föreningar. Detta tillvägagångssätt för lithiation och efterföljande släckning av mellanliggande litiumarter med elektrofil är ofta bättre än den elektrofila aromatiska substitutionen på grund av dess höga regioselektivitet. Denna reaktion fortsätter genom deprotonering av organolitiumreagens vid positionerna för att rikta in sig på direktmetalations-gruppen (dmg) på den aromatiska ringen. DMG är ofta en funktionell grupp som innehåller en heteroatom som är Lewis basisk, och kan samordna till Lewis-sura litiumkatjonen. Detta genererar en komplexinducerad närhetseffekt, som leder deprotonation vid positionen för att bilda en aryllitiumart som kan reagera ytterligare med elektrofiler. Några av de mest effektiva dmg: erna är amider, karbamater, sulfoner och sulfonamider. De är starka elektronuttagande grupper som ökar surheten hos Alfa-protoner på den aromatiska ringen. I närvaro av två dmg: er uppträder ofta metallering Orto till den starkare riktningsgruppen, även om blandade produkter också observeras. Ett antal heterocykler som innehåller sura protoner kan också genomgå Orto-metallering. För elektronfattiga heterocykler används emellertid litiumamidbaser såsom LDA i allmänhet, eftersom alkyllitium har observerats utföra tillägg till de elektronfattiga heterocyklerna snarare än deprotonation. I vissa övergångsmetall-Aren komplex, såsom ferrocen, övergångsmetallen lockar elektrondensitet från Aren, vilket gör de aromatiska protonerna surare, och redo för Orto-metalation.

SuperbasesEdit

tillsats av kaliumalkoxid till alkyllitium ökar kraftigt basiciteten hos organolitiumarter. Den vanligaste ”superbasen ”kan bildas genom tillsats av KOtBu till butyllitium, ofta förkortat som” Lickorreagens”. Dessa ”superbaser” är mycket reaktiva och ofta stereoselektiva reagenser. I exemplet nedan genererar Lickorbasen en stereospecifik krotylboronatart genom metallering och efterföljande litium-metalloidbyte.

Asymmetrisk metalleringredigera

Enantioenriched organlitium arter kan erhållas genom asymmetrisk metallering av prokirala substrat. Asymmetrisk induktion kräver närvaron av en kiral ligand såsom (-)-spartein. Det enantiomera förhållandet mellan den kirala litiumarten påverkas ofta av skillnaderna i deprotonationshastigheter. I exemplet nedan ger behandling av N-Boc-n-bensylamin med n-butyllitium i närvaro av (-)-spartein en enantiomer av produkten med högt enantiomeröverskott. Transmetalation med trimetyltinklorid ger motsatt enantiomer.

enolatbildningredigera

Litiumenolater bildas genom deprotonering av en C-H-Bindning till karbonylgruppen av en organolitiumart. Litiumenolater används ofta som nukleofiler i kol-kolbindningsbildningsreaktioner såsom aldolkondensation och alkylering. De är också en viktig mellanprodukt vid bildandet av silylenoleter.

Litiumenolatbildning kan generaliseras som en syra-basreaktion, i vilken den relativt sura protonenakiburi till karbonylgruppen (pK =20-28 i DMSO) reagerar med organolitiumbas. I allmänhet används starka, icke-nukleofila baser, särskilt litiumamider, såsom LDA, Lihmd och LiTMP. THF och DMSO är vanliga lösningsmedel i litiumenolatreaktioner.

stereokemi och mekanismen för enolatbildning har fått stort intresse för kemisamhället. Många faktorer påverkar resultatet av enolate stereokemi, såsom steriska effekter, lösningsmedel, polära tillsatser och typer av organolitiumbaser. Bland de många modeller som används för att förklara och förutsäga selektiviteten i stereokemi av litiumenolater är Irland modell.

i detta antagande reagerar en monomer LDA med karbonylsubstratet och bildar ett cykliskt övergångstillstånd av Zimmerman-Traxler-typ. (E)-enolatet gynnas på grund av en ogynnsam syn-pentan-interaktion i (Z) – enolate-övergångstillståndet.

tillsats av polära tillsatser såsom HMPA eller DMPU gynnar bildandet av (Z) enolater. Irlands modell hävdar att dessa donatorligander koordinerar till litiumkatjonerna, vilket resulterar i att karbonylsyre och litiuminteraktion reduceras, och övergångstillståndet är inte lika tätt bundet som en sexledad stol. Andelen (Z) enolater ökar också när litiumbaser med skrymmande sidokedjor (såsom LiHMDS) används. Mekanismen för hur dessa tillsatser vänder stereoselektivitet diskuteras emellertid fortfarande.

det har varit några utmaningar för Irlands modell, eftersom den visar litiumarten som en monomer i övergångstillståndet. I verkligheten observeras ofta en mängd litiumaggregat i lösningar av litiumenolater, och beroende på specifikt substrat, lösningsmedel och reaktionsförhållanden kan det vara svårt att bestämma vilket aggregat som är den faktiska reaktiva arten i lösning.

litium-halogenutbyteredigera

Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.

r − Li + R ’- X Ox R-X + R ’- Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R ’- X – > R-X + R ’- Li}}}

(2)

litium-halogenutbyte är mycket användbart vid framställning av nya organolitiumreagenser. Tillämpningen av litium-halogenutbyte illustreras av Parham-cykliseringen.

TransmetalationEdit

Organolitiumreagens används ofta för att bereda andra organometalliska föreningar genom transmetalation. Organokoppar -, organotin -, organosilikon -, organoboron -, organofosfor -, organokerium-och organosvavelföreningar framställs ofta genom att reagera organolitiumreagenser med lämpliga elektrofiler.

R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}

(3)

Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, som är snabba vid låg temperatur. Fördelen med Li / Sn-utbyte är att Tri-alkylstannanprekursorerna genomgår få sidoreaktioner, eftersom de resulterande n-Bu3Sn-biprodukterna är oreaktiva mot alkyllitiumreagenser. I följande exempel bildar vinylstannanet, erhållet genom hydrostannylering av en terminal alkyn, vinyllitium genom transmetalation med n-BuLi.

Organolithium kan också användas för att förbereda organozinkföreningar genom transmetalation med zinksalter.

Litiumdiorganokuprater kan bildas genom att reagera alkyllitium arter med koppar(I) Halid. De resulterande organokupraterna är i allmänhet mindre reaktiva mot aldehyder och ketoner än organolitiumreagenser eller Grignardreagenser.