Parkinsons sjukdom

Definition

Parkinsons sjukdom (PD) är ett vanligt neurodegenerativt tillstånd. Vanligtvis börjar i det sjätte eller sjunde decenniet av livet, kännetecknas det av den ensidiga starten av vilande tremor i kombination med varierande grad av styvhet och bradykinesi. PD beskrevs ursprungligen av James Parkinson (1755-1824), en man med många talanger och intressen. Parkinson publicerade verk om kemi, paleontologi och andra olika ämnen. Tidigt i sin karriär var han en social aktivist som förespråkade de disenfranchised och fattiga rättigheterna. Hans ansträngningar på detta område var tillräckligt för att resultera i hans gripande och framträdande inför Privy Council i London vid minst ett tillfälle. I samarbete med sin son, som var kirurg, erbjöd han också den första beskrivningen på engelska av en bruten bilaga. Hans lilla men berömda publikation,” Essay on the Shaking Palsy”, publicerades 1817, sju år före hans död. De kliniska beskrivningarna av 6 fall var anmärkningsvärt delvis för att han aldrig faktiskt undersökte de personer han beskrev. Istället hade han helt enkelt observerat dessa människor på Londons gator.

tillbaka till toppen

prevalens

PD rankas bland de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna i slutet av livet, som drabbar cirka 1,5% till 2,0% av personer i åldern 60 år och äldre.

tillbaka till toppen

patofysiologi

även om etiologin för PD inte är fullständigt förstådd, beror tillståndet sannolikt på en sammanflöde av faktorer. Den första är en åldersrelaterad avgång och död hos de cirka 450 000 dopaminproducerande neuronerna i pars compacta av substantia nigra.1 för varje årtionde av livet beräknas det vara en 9% till 13% förlust av dessa neuroner. Patienter som lever tillräckligt länge är avsedda att förlora 70% till 80% av dessa neuroner innan de första tecknen och symtomen på sjukdomen uppträder. Denna åldersrelaterade avgång kan också vara förklaringen till de subtila extrapyramidala fynden som ofta observeras hos den octogenariska patienten.

upptäckten på 1980-talet av neurotoxinet MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6–tetrahydropyridin-1-metyl-4-fenylpyridinium), en föregångare till MPP+ och en biprodukt av olaglig läkemedelssyntes, har bidragit framträdande till föreslagna etiologier för PD.2 MPTP kan av misstag produceras under tillverkningen av MPPP, ett syntetiskt opioidläkemedel med effekter som liknar morfin och meperidin. De Parkinson-inducerande effekterna av MPTP upptäcktes först efter oavsiktligt intag som ett resultat av förorenad MPPP.

efter den ursprungliga beskrivningen av effekterna av MPTP på de dopaminproducerande cellerna i substantia nigra beskrivs ett antal andra miljöneurotoxiner som kan bidra till utvecklingen av parkinsonsymtom. Dessa upptäckter har lett till förslaget att PD kan uppstå som ett resultat av de kombinerade effekterna av åldrande och miljöexponeringar som påskyndar processen med nigral celldöd. Den ovanliga grupperingen av personer som hade arbetat i en kanadensisk inspelningsstudio som senare utvecklade PD (inklusive skådespelaren Michael J. Fox) tros betona det möjliga förhållandet mellan miljö och sjukdomsutveckling.

den tredje delen av pusslet är möjligheten att vissa människor kan ha en förutbestämd genetisk mottaglighet för miljö förolämpningar.3 Även om PD har observerats förekomma över hela världen och i praktiskt taget alla etniska grupper, finns det en låg förekomst bland asiater och afrikaner i motsats till Kaukasier. Denna observation tyder på att genetiska faktorer kan ha en roll i sjukdomsutvecklingen. Andra bevis involverar tvillingstudier, som ursprungligen misslyckades med att visa en hög konkordansfrekvens bland monozygotiska tvillingar men nu omprövas mot bakgrund av nya bevis.4

dessutom verkar familjehistoria vara en stark prediktor, efter ålder, för utveckling av sjukdomen. Ett antal familjer i Grekland och Italien med hög penetrans av PD visade sig ha en mutation på kromosom 4 för Alfa-synukleingenen.5 En annan genavvikelse på den långa armen av kromosom 6 har identifierats hos patienter med en märklig autosomal recessiv form av ung debut PD. Proteinprodukten av denna gen har fått namnet Parkin och verkar främja nedbrytningen av vissa neuronala proteiner. Det är nära besläktat med ubiquitinfamiljen av proteiner som är involverade i flera neurodegenerativa sjukdomstillstånd.6 forskning fortsätter i ett försök att kasta ytterligare ljus på genetiken och att identifiera gener som bidrar till mottaglighet och för PD.

tillbaka till början

tecken, symtom och diagnos

diagnosen PD är klinisk. En användbar utgångspunkt är att börja med att identifiera parkinsonism som bestämd, sannolik eller möjlig. Med hjälp av flera kliniska extrapyramidala egenskaper (vilande tremor, styvhet, bradykinesi, postural instabilitet och frysning) kan läkaren med säkerhet säga att en patient har bestämd parkinsonism om någon 2 av de 5 funktionerna är närvarande, med 1 av de 2 som tremor eller bradykinesi.

när en diagnos av parkinsonism har ställts är det absolut nödvändigt för läkaren att utesluta farmakologiska orsaker. Eftersom erkännandet att reserpin kan ge extrapyramidala biverkningar fortsätter listan över mediciner som kan orsaka parkinsonism att växa varje år (Tabell 1). Dessutom bör oförklarlig extrapyramidal sjukdom hos en ung person alltid leda till uteslutning av Wilsons sjukdom, en metabolisk störning av kopparmetabolism som kan leda till degenerativa förändringar i hjärnan.

den asymmetriska och ensidiga uppkomsten av en pillerrullande vilande tremor är förmodligen den enskilt bästa kliniska ledtråden för att föreslå PD, även om vissa parkinsonismer kan manifestera sig på liknande sätt. Ett robust svar på levodopa anses också vara en stark indikator på sann PD. Atypiska funktioner som kan föreslå parkinsonism listas i Tabell 2. Svårigheten att exakt skilja mellan neurodegenerativa sjukdomar som har parkinsoniska extrapyramidala egenskaper (multipel systematrofi, Progressiv Supranukleär Pares , etc.) återspeglas i statistik som visar en hög grad av feldiagnos bland rörelsestörningsexperter när patienter följs under hela sin sjukdom till obduktion.7,8 två fallserier, en genomförd i Europa och en i Nordamerika, föreslår en feldiagnos på ungefär 24%.

det finns en växande mängd litteratur om nyttan av magnetisk resonansavbildning (MRI) av huvudet för att skilja parkinsonism från sann PD. Kanske är de mest tillförlitliga och konsekventa resultaten i vaskulär parkinsonism, där upptäckten av flera tidigare stroke ger en tydlig diagnos.

i 2011 godkände Förenta staternas Food and Drug Administration (FDA) användningen av en ny bildförening för enfotonemission beräknad tomografi (SPECT) avbildning som möjliggör visualisering av dopamintransportörneuroner i en patients hjärna.9 Detta ger en bildteknik som gör det möjligt för läkaren att skilja mellan patienter med väsentlig tremor och de med PD baserat på mönstret för transportörförlust. Författare till en ny fallserie rapporterade att användningen av denna teknik hos patienter med kliniskt osäkra Parkinsons syndrom resulterade i en förändring av den kliniska diagnosen i 45% av fallen.10

tillbaka till toppen

behandling och resultat

minst 2 övergripande principer bör vägleda terapi hos PD-patienter: utbildning och individualisering. När det gäller utbildning finns det rikliga fria resurser som den behandlande läkaren kan hänvisa till en patient. Bland dem är Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinsons Disease Foundation och American Parkinsons Disease Association som erbjuder broschyrer, broschyrer och onlineinformation till patienter och familjer. Patientutbildning, som ett komplement till medicinsk terapi, har studerats av Montgomery och har visat sig förbättra mellanliggande resultat.11

den andra vägledande principen bör vara individualisering av behandlingen baserat på det specifika patient-och sjukdomsstadiet. Det är användbart att konceptualisera minst 2 staging epoker: tidig och avancerad sjukdom. Den allmänt använda Hoehn-och Yahr-skalan erbjuder några landmärken för att hjälpa läkaren att iscensätta en patients sjukdom (tabell 3). I detta schema betecknas rent ensidig sjukdom som steg I. steg II representerar bilateral sjukdom oavsett hur trivial. Steg III och IV indikerar ökande grader av postural instabilitet och fallande. Steg V-sjukdom återspeglar i allmänhet en patient som inte längre självständigt ambulaterar och i huvudsak är rullstolsbunden.

en algoritm har nyligen föreslagits för symptomatisk hantering av PD. Det rekommenderar följande steg: 1) överväga neuroprotektiva terapier omedelbart efter diagnos; 2) administrera dopaminagonister för att kontrollera symtomen; 3) Tillsätt levodopa om agonister ensamma inte är effektiva; 4) använd en katekol-O-metyltransferas (COMT) – hämmare i kombination med levodopa för långvarig behandling; och 5) överväga operation efter att ha uttömt alla medicinska alternativ.12

när det gäller medicinsk behandling och förståelse för grundläggande sjukdomsmekanismer har PD klarat sig bättre än många av de andra välkända neurodegenerativa sjukdomarna, såsom Alzheimers sjukdom. Om man jämför tidigare banbrytande recensioner av medicinsk terapi,som de som erbjuds av Yahr13 och Calne,14 med ett mer aktuellt översiktserbjudande från Lang, 15 kan man uppskatta framstegen på detta område.

när det gäller neuroprotektiv terapi var hoppet att den selektiva MAO-B-hämmaren selegilin erbjöd neuroprotektion streckad av resultaten från DATATOP-studien.16 även om läkemedlet ger viss symtomatisk lättnad, finns det inga tydliga bevis från denna studie att det ger någon neuroprotektion. På samma sätt hoppades antioxidantegenskaperna hos E-vitamin vara neuroprotektiva men visade sig vara ineffektiva mot PD. Framtida framsteg inom neuroprotektion vid Parkinsons sjukdom kommer endast med en mer fullständig förståelse av sjukdomens etiologi. Läkemedel som modulerar bildandet av fria radikaler genom oxidativ fosforylering och stabiliserande kalciumhomeostas kommer sannolikt att spela viktiga roller i detta område. Den selektiva MAO-B-hämmaren rasagilin är nu tillgänglig för patienter. Detta läkemedel som monoterapi i en dos av 1 mg per dag har visat sig vara effektivt i början av PD.17

symptomatisk behandling beror på sjukdomsstadiet vid diagnos. För mild sjukdom är en strategi att behandla patienten med triaden av amantadin, den selektiva MAO-hämmaren rasagilin, och i vissa fall med en ett antikolinergt medel, visat sig vara effektivt för tremor, för att ge blygsam lättnad (Tabell 4).

med framväxande sjukdom är huvudklasserna av medicinering antingen dopaminagonisterna eller levodopa i sig. Sedan introduktionen i slutet av 1960-talet har levodopa, den omedelbara föregångaren till dopamin, varit standarden för effektiv behandling för Parkinsons symtom. Levodopa kombineras med den perifera dekarboxylashämmaren karbidopa. Denna kombination minskar dekarboxyleringen av levodopa till dopamin utanför blod-hjärnbarriären, vilket möjliggör effektivare dosering av levodopa. Innan upptäckten av denna läkemedelskombination krävdes höga doser av levodopa eftersom 98% av en given levodopados omvandlades till dopamin i periferin, och eftersom dopamin inte passerar blod-hjärnbarriären var det effektivt.

en del kontroverser omger lämplig tid för att initiera levodopabehandling. Tidig användning (dvs. hos patienten med minimala symtom och tecken) leder till förutsägbara behandlingskomplikationer efter flera års behandling. Dessa inkluderar slitage, på-av-motorfluktuationer och utveckling av dyskinesier. Halveringstiden för levodopa är bara cirka 60 minuter, vilket resulterar i flera toppar och dalar av läkemedelsnivå under en typisk behandlingsdag. Man tror nu att denna pulserande stimulering av dopaminreceptorerna är icke-fysiologisk jämfört med det mer konstanta och toniska fysiologiskt normala tillståndet. Efter år av behandling börjar minskad effekt, dyskinesier eller avstängningsperioder (radikala svängningar mellan fungerande och icke-fungerande tillstånd) dyka upp. Av denna anledning är det nuvarande praxis att initiera behandling med en av dopaminagonisterna, som har längre halveringstider än levodopa, när patientens livskvalitet kräver mer aggressiv behandling.

alla agonister innehåller en dopaminliknande ringdel, som tros vara den del av molekylen som faktiskt stimulerar dopaminreceptorn. Historiskt användes dopaminagonister först endast för symptomatisk behandling när den traditionella terapin började misslyckas. Användningen av denna klass av läkemedel tidigare i behandlingscykeln representerar aktuell teori, vilket tyder på att många av de sena behandlingskomplikationer som är förknippade med PD-behandling är ett resultat av levodopas korta halveringstid. De agonister som för närvarande finns i USA är ropinirol och pramipexol. Senast sommaren 2012 godkände FDA frisättning av dermal patch-formuleringen av agonisten rotigotin, vilket möjliggör en en gång om dagen applicering av läkemedlet som en plåster.

man tror att den långa varaktigheten av verkan av dessa läkemedel, jämfört med levodopa, är den främsta orsaken till den mindre frekventa utvecklingen av dyskinesier och fluktuationer som svar. Tabell 5 listar dopaminagonisterna såväl som levodopapreparat och doseringsscheman för dessa läkemedel.

i mitten av 2007 uppträdde den nyaste dopaminagonisten på marknaden i patchform. Rotigotinplåstret ger en konstant 24-timmars läkemedelsnivå med mycket stabil stimulering av dopaminreceptorerna. Läkemedlet drogs tillbaka från den amerikanska marknaden 2008 på grund av formuleringsproblem och återvände till marknaden 2012.

under de senaste åren har mycket forskning riktats mot att hämma COMT-enzymsystemet som bryter ner levodopa i periferin. För närvarande finns 2 COMT-hämmare tillgängliga, varav de mest använda är entakapon. När entakapon administreras som en 200 mg tablett med varje levodopa-karbidopa-dos ökar eliminationshalveringstiden för levodopa och förlänger dess verkan. Således maximeras strategin för långvarig och kontinuerlig stimulering av dopaminreceptorn genom att kombinera levodopa med karbidopa och entakapon. I en stor studie av 255 patienter med fluktuationer resulterade tillsatsen av entakapon i en ökning i tid på cirka 1 timme och möjliggjorde en minskning av levodopadosen.18 användning av preparatet med kontrollerad frisättning tidigt under levodopa-behandlingen kan ge ytterligare förlängning. För närvarande är rekommendationen för användning av entakapon begränsad till patienter som upplever att behandlingseffekten försvinner när de tar kombinerad levodopa och karbidopa.

en transmukosal form av selegilin, kallad zydis-formuleringen absorberas direkt genom buccal slemhinna i den systemiska cirkulationen, kringgår tarmen och därför första passage levermetabolism. Jämfört med vanlig selegilin resulterar detta i högre blodnivåer av medicinen men med markant minskning av de amfetaminliknande metaboliterna av selegilin. Vatten krävs inte för att hjälpa till att svälja, eftersom medicinen löser sig helt i saliven.

kombinationen av karbidopa-levodopa och entakapon finns som en enda tablett. Var och en av de 4 doserna innehåller 200 mg entakapon med 50, 100, 150 eller 200 mg karbidopa-levodopa. Den fysiska storleken på 50-och 100-mg-tabletterna är mindre än för karbidopa-levodopa-tabletten för att underlätta behandlingen hos patienter som har svårt att svälja. Levodopa finns också i en snabbt sönderfallande formulering i samma styrka som vanliga karbidopa-levodopa-tabletter för dem som har svårt att svälja.

vid användning av entakapon kan dyskinesier bli mer framträdande och en motsvarande minskning av levodopa-doseringen indikeras. Cirka 5% till 10% av patienterna som tar detta läkemedel upplever en godartad missfärgning av urinen (orange nyans) som inte kräver någon modifiering av behandlingen.

fördelen med att tillsätta folsyra till läkemedelsregimen för patienter som tar levodopa har diskuterats.19,20 administrering av levodopa resulterar i hyperhomocysteinemi med resulterande potential för vaskulär endotelskada. Tillsatsen av folsyra minskar koncentrationen av homocystein.

slutligen kan värdet av daglig träning för Parkinson-patienten inte betonas för mycket. Alberts har visat den anmärkningsvärda förmågan hos Tvingad aerob cykelövning för att förbättra den övergripande funktionen hos patienter med PD.21 en 35% förbättring av Unified Parkinsons sjukdom Rating Scale (UPDRS) motor poäng uppnåddes med hjälp av denna teknik utan en förändring i patientens läkemedelsregim.

tillbaka till toppen

slutsats

förståelsen av etiologin och neurobiologin för PD fortsätter att utvecklas. Matchande kunskap som erhållits inom dessa områden med liknande framsteg inom neuroterapi kan en dag erbjuda behandlingar för att helt lindra bördorna av denna sjukdom.

resurser för patientutbildning *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-post: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Parkinsons sjukdom: en översikt

National Parkinson Foundation

1501 NW 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 eller(800) 327-4545
fax: (305) 243-6073
E-post: kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

*alla webbplatser öppnas i en ny flik/fönster.

tillbaka till början

sammanfattning

• begrepp om orsaken till Parkinsons sjukdom fortsätter att utvecklas.
• effektiva terapier som sträcker sig från utbildning, motion och fysioterapi, liksom en mängd mediciner finns för att hantera symtomen på Parkinsons sjukdom.
• i mitten till sen sjukdom räddar kirurgiskt ingrepp med djup hjärnstimulering många patienter från komplikationer som utvecklas vid avancerad Parkinsons sjukdom.

tillbaka till toppen

föreslagen läsning

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput a: noggrannhet av klinisk diagnos i parkinsonism Jacobs en prospektiv studie. Kan J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

tillbaka till toppen

tillbaka till toppen