mekanismer för resistens mot behandling i KLL
defekter i DNA-skadesensorer, särskilt i ataxia telengiectasia muterade (ATM)/TP53 vägar, ger resistens mot standard kemoterapeutiska medel som används i KLL som orsakar DNA-skador och följaktligen inducerar apoptos. Således är integriteten hos komponenterna i DNA-skadans responsväg av stor relevans för framgången med dessa terapier.
TP53 tumörsuppressor
Deletion av 17P är den starkaste oberoende negativa prognostiska faktorn för överlevnad och är associerad med den kortaste medianbehandlingsfria överlevnaden hos patienter med KLL. Denna deletion involverar förlusten av TP53-tumörsuppressorgenen och finns i 5-7% av CLL-fallen i tidiga skeden, medan den är närvarande hos 25-40% av patienterna med avancerad eldfast sjukdom. Dessutom är närvaron av TP53-mutationer, som inte alltid finns tillsammans med 17P-raderingen, också av stor relevans. Förekomsten av TP53-mutationer hos obehandlade patienter är cirka 10% av fallen, medan högre procentsatser finns hos KLL-patienter som är eldfasta mot fludarabin. Flera nya studier har visat att även om TP53-mutationer ofta visar sig vara associerade med 17P-radering, finns det en liten andel patienter med monoalleliska mutationer av TP53 utan 17P-raderingar vars prognos är jämförbar med de med 17P-raderingar.
förlusten av funktion av p53 när endast mutationer är närvarande kan förklaras av olika mekanismer såsom uniparental disomi, vilket skulle leda till duplicering av den muterade allelen. Vidare kan TP53-mutationer med en dominerande negativ effekt existera i närvaro av en återstående vildtyps allel. Viktigt är att det återstår att utesluta om olika typer av mutationer har olika prognostiska konsekvenser. Slutligen kan p53-funktionen gå förlorad genom avvikande metylering av dess promotor, vilket har observerats i vissa fasta neoplasmer.
ATM-Gen
ATM-genen är en annan nyckelkomponent i DNA-skadans svarsväg. Denna gen, belägen vid kromosom 11q, aktiverar p53 med hjälp av fosforylering vid DNA-skada. Deletionen av 11q finns hos 10-20% av CLL-patienterna och ger ett försämrat kliniskt resultat. Dessutom rapporteras de patienter med samtidig mutationer av ATM i den återstående allelen ha en sämre prognos. I denna mening, Austen et al. fann att i en kohort av 72 patienter med 11Q-deletion muterades den andra allelen av ATM hos 36% av patienterna och att dessa patienter hade en lägre överlevnadsgrad än de som behöll en vildtypsallel av ATM. Viktigt är att de också observerade att endast de fall med radering av 11q tillsammans med en andra mutant ATM-allel uppvisade ett dysfunktionellt svar på DNA-skador. Det är relevant att notera att mer än 60% av fallen från denna kohort inte hade någon ATM-mutation i den återstående allelen; följaktligen ytterligare vägar (t. ex., gener som är inblandade i cellcykel och apoptos) som leder till en dålig klinisk kurs avregleras troligen hos patienter med en 11Q-deletion.
även om majoriteten av patienter med förändringar i antingen TP53 eller ATM är eldfasta mot fludarabin, finns det en betydande andel patienter som är resistenta mot fludarabin men inte har någon inneboende defekt i dessa två gener. Studien av patienter som var eldfasta mot fludarabin i cll2h-studien avslöjade att mer än hälften av dessa fall inte kunde förklaras av dessa defekter. Vid tillägg till p53 och ATM måste andra molekylära komponenter som är involverade i DNA-skaderesponsmaskinen också beaktas, såsom molekyler som är involverade i reglering av p53 (MDM2) eller dess mål (såsom p21 eller miRNA34-familjen). Intressant nog hittades låga nivåer av miR-34a hos fludarabin-refraktära patienter, även utan 17P-deletion. Andra mekanismer, såsom en avreglerad, icke-homolog, slutanslutande DNA-reparationsväg, har också föreslagits som en mekanism för resistens mot kemoterapeutiska medel i KLL. Därför är det av stor betydelse att undersöka mekanismerna för resistens mot behandling i CLL för att identifiera de fall som kommer att visa ett dåligt svar på vanliga behandlingar och att främja nya specifika behandlingar för dessa patienter.
behandlingsalternativ hos patienter med nedsatt DNA-Skaderespons
den mycket dåliga prognosen förknippad med förändringar i DNA-skaderesponsmekanismerna belyser behovet av att använda terapeutiska medel som kan verka oberoende av denna väg. Dessa läkemedel innefattar monoklonala antikroppar såsom alemtuzumab (Anti-CD52), cyklindepenentkinas (CDK) – hämmare såsom flavopiridol och steroider. Med tanke på det dåliga resultatet av dessa patienter kan de dessutom vara kandidater för en tidig allogen stamcellstransplantation.
Alemtuzumab, en humaniserad Anti-CD52 monoklonal antikropp, har visats vara effektiv hos patienter med 17P-deletion och TP53-mutationer. Dess verkningsmekanism är baserad på komplementmedierad cytotoxicitet och antikroppsberoende, cellmedierad cytotoxicitet. I en ny klinisk fas II-studie med subkutan alemtuzumab hittades inga skillnader i svar enligt 17P-deletion, 11Q-deletion eller TP53-mutationer.
Flavopiridol är en CDK-hämmare som har visat in vitro-aktivitet i CLL-celler, oberoende av p53-vägen. De lovande effekterna som observerades hos högriskcytogenetiska kll-patienter inkluderade i en fas i-studie främjade en fas II-studie med 64 kraftigt förbehandlade patienter med KLL; ORR var 53%, inklusive en ORR på 57% bland patienter med 17P-deletion och 50% bland patienter med an11q-deletion. En annan CDK-hämmare, R-roscovitine (CYC202), har också visat in vitro cytotoxicitet i CLL-celler, oberoende av ATM-eller TP53-status.
Slutligen har högdos metylprednisolon visat effekt hos patienter med nedsatt p53-svar. Kombinationer av högdos metylprednisolon med monoklonala antikroppar, såsom alemtuzumab eller rituximab, undersöks för närvarande.
även om dessa behandlingar har visat en viss grad av effekt i denna undergrupp av patienter, har svaren vanligtvis en kort varaktighet och median OS för dessa patienter förblir dålig. Således krävs nya terapeutiska tillvägagångssätt för denna delmängd av patienter. Under tiden patienter som uppvisar refraktoritet mot de nyare immunokemoterapi kombinationerna eller dålig prognos genetiska avvikelser bör övervägas för mer intensiva behandlingar, särskilt allogen stamcellstransplantation.
Överlevnadssignaler från mikromiljön
förutom inneboende faktorer kan påverkan från mikromiljön också vara involverad i att upprätthålla leukemisk population. Även om nuvarande behandlingar uppnår ett stort antal svar fortsätter patienterna att återfalla från sin sjukdom. Förmodligen upprätthåller den skyddande mikromiljön i vissa anatomiska regioner, särskilt lymfkörtlar och benmärg, den maligna klonen och är källan till återfallet. I detta avseende, flera signaler från nonleukemic celler (t. ex., follikulära dendritiska celler, benmärgsstromala celler, IL-6-producerande endotelceller, stromala cell-härledda faktorproducerande sjuksköterskaliknande celler och CD40-liganduttryckande CD4+ T-celler) har visat sig ge överlevnadssignaler till CLL-celler. Därför kan denna gynnsamma mikromiljö spela en viktig roll för att rädda CLL-celler från apoptos, vilket främjar resistens mot kemoterapeutiska medel. Nya behandlingar riktade inte bara till leukemiska celler utan också för att hämma interaktionerna med de icke-leukemiska cellerna är lovande terapeutiska strategier.
