i ett drag för att få cancerläkemedel till patienter snabbare har vissa nyligen accelererade läkemedelsgodkännanden baserats på övergripande svarsfrekvens (Orr) snarare än de mer traditionella onkologiska slutpunkterna för total överlevnad (OS) eller progressionsfri överlevnad (PFS).
för denna nyhetsfunktion kontaktade Medscape Medical News flera onkologiska experter för att fråga vad de tycker om denna utveckling.
ett stort steg mot snabbare läkemedelsgodkännanden gjordes 2013, då US Food and Drug Administration (FDA) introducerade flera nya tillvägagångssätt. För att påskynda utvecklingen av läkemedel som ”adress otillfredsställda medicinska behov vid behandling av en allvarlig eller livshotande tillstånd,” byrån etablerade Fast-track beteckning, genombrott terapi beteckning, påskyndat godkännande, och prioriterad granskning beteckning.
i dessa nya regleringsvägar har enarmsförsök, som har potential för bias eftersom de saknar en komparatorarm, gett stöd för myndighetsgodkännande. I vissa fall har nya läkemedel beviljats påskyndat godkännande enbart på grundval av ORR-slutpunkt.
detta är en lämplig slutpunkt, avslutade en ny studie som publicerades i juniutgåvan av JAMA Oncology.
specifikt drog författarna slutsatsen att deras ” data tyder på att hög ORR (t.ex. statistiskt överstigande en ORR på 30%) är en lämplig slutpunkt för enarmade försök som syftar till att visa genombrottsaktivitet av en enda agent anticancerbehandling.”
med motsvarande författare Laurence H. Schwartz, MD, från Institutionen för radiologi vid Columbia University, New York, rapporterar dessa forskare också ” att enstaka regimer med ORRs statistiskt över 45% hade en 100% godkännandegrad, medan de med ORRs statistiskt över 30% hade en 89% godkännandegrad.
” denna analys var begränsad till studier i icke-småcellig lungcancer (NSCLC), kolorektal cancer (CRC), njurcellscancer (RCC) och melanom — som alla lätt kan mätas med Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).
”urther-studien kommer att behövas innan dessa data kan tillämpas på sådana cancerformer som bröstcancer, prostatacancer och äggstockscancer, som kan ha en betydande sjukdomsbörda som är svårare att mäta på datortomografi,” skriver forskarna i sin diskussion.
närmade sig för kommentar, Alan P. Venook, MD, från Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center vid University of California i San Francisco, förklarade att vissa varianter av cancer som ingår i denna analys kanske inte är lätt mätbara. Till exempel har patienter med BRAF V600E mutant metastatisk CRC ofta peritoneal sjukdom eller maligna ascites och har därför inte lätt ”mätbar” sjukdom — Detta är en kritisk fråga eftersom olika forskningsstrategier tas för att rikta denna specifika delmängd av patienter med CRC.
”en fördel med ORR (i motsats till tid-till-händelse-slutpunkter som PFS eller OS) är att det kan mätas exakt i enarmade försök eftersom ett tumörrespons direkt kan hänföras till Terapi och spontan regression är extremt sällsynt i frånvaro av terapi”, skriver författarna till en inbjuden kommentar.
Gideon M. Bluementhal, MD och Richard Pazdur, MD, från FDA: s Center for Drug Evaluation and Research, är författarna. De hävdar att årtionden lång erfarenhet av RECIST möjliggör ”jämförelser med historiska kontroller och etablerade riktmärken för nya terapier att överskrida för att vara bättre än tillgänglig terapi.”
FDA-kommentatorerna indikerade också att analysen som presenterades i JAMA Oncology report överensstämde med deras egen metaanalys av terapier i NSCLC, ”där en stor storlek av ORR-effekt var associerad med en stor storlek av progressionsfri överlevnad förbättring.”
detaljer om den retrospektiva analysen
analysen utfördes på 578 försök från den aggregerade analysen av Clinicaltrials.gov databas från Clinical Trials Transformation Initiative vid Duke University.
totalt analyserades 874 behandlingsarmar, varav 542 armar rapporterade ORR. Av de undersökta Orr-armarna var 46% i studier för NSCLC, 28% för CRC och 13% vardera för melanom och RCC. Sextio procent var fas 2-studier och 22% var fas 3-studier. Tjugoåtta procent av Orr-armarna tittade på enstaka terapier och 72% vid kombinationsregimer. Av vapen med en agent ledde 15% till myndighetsgodkännande.
även om ORR för några av de enskilda agenterna överskred maximala Orr som rapporterats från tidigare studier, godkändes inte alla på grundval av ORR. Sutinib (Sutent, Pfizer) i RCC godkändes på grundval av en ORR på 53% och crizotinib (Xalkori, Pfizer) godkändes i NSCLC på grundval av en ORR på 74%.
andra agenter godkändes dock enligt PFS eller OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) i NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) i melanom, axitinib (Inlyta, Pfizer) i RCC och vemurafenib (Zelboraf, Genentech) i melanom.
forskarna påpekar att medan en hög ORR kan vara tillräcklig för godkännande av enstaka medel, är kombinationsterapi mer sannolikt att kräva en randomiserad studie för att visa att tillsats av ett andra medel sannolikt kommer att förbättra PFS eller OS.
Vilken Slutpunkt Är Lämplig?
FDA-kommentatorerna påpekade att flera andra faktorer beaktas vid myndighetsgodkännande: klinisk farmakologi, säkerhetsprofil, samband med den maligna neoplasmen, ouppfyllda medicinska behov och tillgången till andra säkra och effektiva terapier.
en hög ORR är därför inte alltid en slam-dunk för myndighetsgodkännande.
för dacomitinib (utvecklat av Pfizer) i NSCLC ledde till exempel en ORR på 54% i en fas 2-studie inte till regulatoriskt godkännande för medlet vid en sjukdom för vilken andra effektiva medel finns tillgängliga, inklusive gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib och icotinib.
FDA-tillsynsmyndigheterna indikerar också att deras erfarenhet av immunkontrollpunktshämmare tyder på att ORR kanske inte helt fångar fördelarna med dessa medel, och man kan behöva överväga andra faktorer, såsom tumörtillväxtkinetik, responsdjup, svarets hållbarhet och tumörvolym.
dessa alternativa mätvärden kan ge insikter i den kliniska nyttan av en agent, och Drs Blumenthal och Pazdur råder läkemedelsutvecklare och forskare att använda dessa mätvärden ”för att hjälpa till med sammansatt prioritering, optimering av kombinatoriska tillvägagångssätt och för att bättre informera” go/no-go ” beslutsfattande.”
”för regulatorer kommer mer sofistikerade och raffinerade mätvärden att hjälpa till att identifiera framtida genombrottsterapier och utveckla bättre surrogater för att förutsäga långsiktigt kliniskt resultat”, avslutar regulatorerna.
Asco-rekommendationer
rekommendationer för vilka slutpunkter som ska beaktas i kliniska prövningar lades ut av American Society of Clinical Oncology (Asco) Clinically Meaningful Outcomes Working Group 2014.
detta dokument noterade att för bukspottkörtel -, lung -, kolon-och bröstcancer ansågs PFS och OS vara lämpliga behandlingsmål.
för andra tumörtyper ansågs en kliniskt meningsfull förbättring på 25% och en absolut ökning på 2,5 månader i PFS och/eller OS jämfört med standardbehandling.
hur många läkemedel som godkänts av FDA uppnår dessa kliniskt meningsfulla förbättringar som föreslagits av ASCO? Det var frågan som ställdes i en studie som publicerades i Juni i JAMA Oncology, med motsvarande författare Sham Mailankody, MBBS, från Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
teamet fann att av 47 godkända terapier fick 10 (21%) påskyndat godkännande på grundval av enarmsstudier, vilket utesluter kvantifiering av OS och/eller PFS och jämförelse med standardbehandling.
av de 47 terapierna uppfyllde 25 (53%) kraven för PFS och endast 9 (19%) uppfyllde standarderna för OS.
” även om vi inser vikten av inkrementella vinster inom onkologi, måste vi också acceptera att konceptet att bygga på inkrementella vinster genom att kombinera marginellt effektiva regimer inte har medfört de materiella framstegen för patienter med cancer som vi behöver uppnå,” kommenterar laget.
”tror att dessa data förstärker behovet av fortsatt engagemang från alla intressenter för att säkerställa att vi gör det bättre för våra patienter”, avslutar de.
aktuellt tänkande för Endpoints för regulatoriskt godkännande
Medscape Medical News nådde ut till flera forskare som är involverade i kliniska prövningar för att bestämma vad som kan vara lämpliga endpoints för att bestämma läkemedelseffektivitet.
Dr Venook kommenterade slutpunkten i försök på CRC.
patienter med CRC har förmodligen fått många behandlingslinjer sent i sin sjukdom, förklarade Dr Venook för Medscape Medical News. Det kommer att vara svårt att få meningsfulla svar hos dessa patienter. Vid övervägande av myndighetsgodkännande är det viktigt att ta hänsyn till den aktuella agenten och sjukdomsförloppet. Han indikerade att ASCO 2014 — rekommendationerna skulle vara lämpliga för slutpunkter i CRC-för avancerad sjukdom, en förbättring av OS och PFS på 3 till 5 månader.
” i den nuvarande miljön kan brist på svar inte vara relevant”, sa han. ”Hållbar stabil sjukdom kan vara till nytta för patienter som tydligt utvecklas när de börjar studera behandling”, tillade Dr Venook.
Brian I. Rini, MD, från Cleveland Clinic i Ohio, kommenterade kliniska prövningar i RCC.
”ORR kan vara en acceptabel slutpunkt för myndighetsgodkännande när det inte finns för många agenter”, sa han. ”Det är en omedelbar och en uppnåelig slutpunkt,” tillade han. Sunitinib var bland de första agenterna som fick ett godkännande baserat på ORR. Det finns dock nu 11 godkända agenter för RCC. De flesta av de andra agenterna har godkänts på grundval av PFS som en reglerande slutpunkt, men en av de nyaste agenterna som godkänts för denna indikation visade en OS — fördel-det var immunterapi, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
kliniska prövningens slutpunkter diskuterades av Michael A. Postow, medicinsk onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center och Georgina Long, PhD, MBBS, från melanom Institute Australia vid University of Sydney.
” med ökande personligt tillvägagångssätt vid behandling av patienter med cancer kommer stora kliniska prövningar att bli svårare att göra”, berättade Postow Medscape Medical News. ”Även om överlevnad är en guldstandard, måste vi ha kortare slutpunkter och inte en som kräver en lång uppföljningstid,” tillade han.
dessutom påpekade Dr Postow för melanom, framtida läkemedel, även om de är effektiva, kanske inte kan överstiga överlevnadsfördelar som ses med för närvarande godkända medel.
”PFS-hastigheten är den bästa, mest exakta slutpunkten eftersom den omfattar alla kliniska fördelar”, berättade Dr Long Medscape Medical News.
hon var nyligen medförfattare till en kommentar i The Lancet Oncology, med sin kollega Paolo A. Ascierto, MD, från Neapel, Italien. De argumenterar för PFS-hastighet som en viktig slutpunkt som ska rapporteras i kliniska prövningar.
Dr Long förklarade för Medscape Medical News att PFS omfattar alla patienter som gynnas, inklusive de som inte visar ett svar baserat på RECIST, men som har en långvarig stabilisering av sin cancer.
” till skillnad från det restriktiva måttet på responsens varaktighet, som endast analyserar nyttan av respondenter, registrerar progressionsfri överlevnad en negativ händelse om en patient fortskrider, dör eller ändrar cancer mot cancer, ”skriver Dr Ascierto och Dr Long och hävdar att dessa händelser är” de mest relevanta kliniska slutpunkterna vid behandling av patienter med avancerad cancer.”
” men frågan Är, vilket mått på progressionsfri överlevnad ska användas?”de lägger till.
de föreslår att median PFS kanske inte konsekvent återspeglar de långsiktiga fördelarna med ett läkemedel, och landmärke PFS-priser vid 1 år, 2 år och 3 år bör konsekvent rapporteras i kliniska prövningar.
”denna analys innehåller både tumörkontroll och kontrollens varaktighet, är patientcentrerad (till skillnad från riskförhållanden som är svåra för patienter att förstå), är lätt att förstå när det gäller nytta och kan bestämmas i tid utan behandling efter progression som förvirrar dess tolkning”, hävdar de.
enligt Dr Long kan ORR vara den värsta slutpunkten för riktade terapier. ”Det är inte det bästa för tiden att utvecklas,” sa hon. Även när patienter svarar, sätter primärt motstånd snabbt in, förklarade hon.
flera författare får konsultavgifter och honoraria från flera läkemedelsföretag.
