Remyelination research: vad det betyder för personer med MS

f: Hej Nick, tack för att du pratade med oss. Kan du berätta lite om remyelination?

absolut. Kanske är den bästa utgångspunkten att säga att MS främst är en störning där nervcellernas skyddande myelinfoder skadas. Vi vet det som demyelinisering, som du nämnde.

regenerering eller reparation av myelin är möjlig och vi har alla stamceller i hjärnan och ryggmärgen som kan migrera till skador och starta denna process. Tyvärr, denna reparation misslyckas i de flesta människor som lever med MS Remyelination eller remyelination behandling är viktigt eftersom det är en terapi som skulle kunna förbättra reparationsprocessen och möjliggöra återvinning av vissa funktioner.

F: om det fanns ett läkemedel som kunde remyelinera, vad skulle vi förvänta oss att det skulle göra för personer med MS?

motiveringen för remyelineringsterapier är tvåfaldig och detta relaterar tillbaka till de två huvudfunktionerna hos myelin såväl som cellerna som gör det, känt som oligodendrocyter.

den första funktionen hos myelinfodret är att det gör att information kan skickas längs nervfibrer på ett tillförlitligt sätt. Den andra, och ofta underskattade, rollen av myelin är att isolera och skydda den underliggande nervfibern själv.

det är det demyeliniserade området i nerven som leder till dess sårbarhet och så småningom degeneration. Så remyelineringsterapi, tror vi, kommer att ha två viktiga effekter. Den första är att det kommer att tillåta nerver som har skadats av MS att återställa funktionen, förhoppningsvis minska MS-symtom. Den andra är att genom att remyelinisera nervfibrer kommer de att skyddas från degenerering, vilket minskar progressiv funktionshinder i MS.

F: så om någon redan hade progressiv MS, skulle remyeliniseringsterapier hjälpa dem också?

vi tror det men det finns en varning till frågan om hur dessa terapier kommer att påverka progressiv MS. för att remyelinering ska inträffa måste du ha en intakt nervcell eftersom oligodendrocytcellen måste känna igen den och på lämpligt sätt sätta myelin runt den cellen.

i progressiv MS har vissa nervfibrer redan degenererat och det är det som ger upphov till progressiv funktionshinder. Medan jag tror att remyelinering säkert kommer att vara effektiv hos personer med progressiv MS, vet vi inte hur effektivt det kommer att bli ännu.

f: ett annat ord som vi ibland hör är neuroprotektion. Vad är skillnaden mellan remyelination och neuroprotektion?

neuroprotektion är bara ett paraplybegrepp för en behandling som skyddar nervceller från degenerering. Det finns flera möjliga sätt att uppnå neuroprotektion eller skydda nerverna, en av dessa är remyelinering.

f: nyligen har vi hört några nyheter om bexaroten-rättegången som har pågått i Cambridge. Kan du ge oss en sammanfattning av resultatet av rättegången?

ja, så bexaroten-försöket, annars känt som Cambridge Center for Myelin Repair trial number one (CCMR1) gav oss några riktigt spännande resultat.

försöket går faktiskt tillbaka till över ett decennium sedan när ett av laboratorierna i Cambridge noterade att om du riktar dig mot en viss del av cellen, RXR-gamma, kan det förbättra remyelinering hos djur. Medan det inte finns något läkemedel som riktar sig mot det exakta området, finns det en som kallas bexaroten som är en behandling för en sällsynt typ av hudcancer som riktar sig mot RXR-gamma tillsammans med några andra områden. Vi testade detta i ccmr1-försöket för att avgöra om remyeliniseringen som sågs hos djur också förekommer hos personer med MS.

femtiotvå personer med MS var inblandade i studien, varav hälften fick bexaroten och hälften fick placebo. Genom att använda MR-skanningar för att titta på nervfibrernas struktur och visuella framkallade potentialer (ett test som mäter hur lång tid det tar hjärnan att svara på meddelanden som skickas av ögonen) kunde vi se att bexaroten ledde till remyelinering. Resultaten berodde på hur skadade nerverna var och även där skadan var i hjärnan. Remyeliniseringen verkade vara störst i gråmaterialregionerna jämfört med hjärnans vita substansregioner.

den nedslående sidan av försöket var att läkemedlet i sig orsakade flera biverkningar. Det orsakade alla som fick läkemedlet att utveckla underaktiva thyroider. Även om de återhämtade sig efter att ha stoppat drogen upplevde människor trötthet och minskade energinivåer som ett resultat. Det ledde också till förhöjda nivåer av fetter i blodet, triglyceriderna, och även om dessa är erkända biverkningar av bexaroten, inträffade de något oftare i vår studie jämfört med de personer som hade fått läkemedlet för cancer.

vår slutsats var att detta var en väldigt viktig prövning av remyelinering men vi måste först utveckla ett läkemedel som kan göra det utan de biverkningar som vi kom över.

Q: Det är fortfarande ett spännande resultat. Vilka andra försök händer på detta område?

det har varit några andra försök. Bexaroten-studien (CCMR1) har varit den första som visar positiva bevis på remyelinering från både hjärnskanningar och de visuella framkallade potentialerna (VEPs).

av de andra försöken tror jag kanske den mest anmärkningsvärda var rebuild-studien som använde en antihistamin som kallades clemastin och visade en liten fördelaktig effekt på VEPs.

det finns flera andra försök som genomförs för tillfället inklusive en annan som använder clemastin som testas på personer som nyligen har haft episoder av optisk neurit.

det har också gjorts försök med ett läkemedel som kallas Opicinumab samt en i Amerika och Kanada med nano kristallint guld som är ett mycket intressant sätt att främja remyelinering.

Q: Så klart en händelse fält som är mycket spännande! En annan studie som vi har hört talas om är inriktad på ett annat repurposed läkemedel som heter Metformin, kan du berätta om det?

CCMR2 som det kommer att kallas, fokuserar på Metformin, ett läkemedel mot diabetes som kan främja remyelinering hos djur på liknande sätt som bexaroten. Där Metformin varierar är att det säger att stamcellerna i våra hjärnor är i stånd att svara på signalerna som säger att de ska starta reparationsprocessen.

vi tror att detta läkemedel bäst ges som en kombinationsbehandling tillsammans med clemastin. Medan clemastin fungerar som en signal för att berätta för stamcellen att börja reparera, tillåter Metformin att stamcellen är i stånd att svara på clemastin så det är nästan en synergistisk effekt av de två.

jag tycker att det som är spännande är att Metformin är ett läkemedel mot diabetes som är allmänt ordinerat så att vi vet att det är säkert. Generellt sett kommer det också att vara mycket tolerabelt för personer som lever med MS som råkar ha diabetes också.

planen för försöket liknar den senaste studien som vi har gjort. Det kommer att involvera 50 deltagare med återfallande remitterande MS men alla måste vara på en sjukdomsmodifierande behandling. Anledningen till detta är att vi vill se till att inflammationen i MS kontrolleras så att vi kan studera reparationsprocessen som händer på grund av Metformin och klemastin isolerat. Återigen kommer vi att använda både hjärnskanningar och ögonprov för att se om drogerna har en fördelaktig effekt jämfört med dem på placebo.

Q: Om försök som detta är framgångsrika för återfallande remitterande MS, tror du att det kommer att finnas försök för personer med progressiv MS också?

Ja, absolut. Behandlingar för progressiv MS är det största ouppfyllda behovet som vi har i MS-samhället just nu.

vid recidiverande MS kommer fler nervfibrer att vara i stånd att remyelineras så vi borde kunna mäta en biologisk effekt i en klinisk prövning med ett mindre antal deltagare. Det är inte att säga att drogerna inte kommer att fungera i progressiv MS, det betyder bara att det skulle vara svårare att demonstrera i en klinisk prövning med ett litet antal deltagare. Det beror på att för att visa att detta läkemedel fungerar använder vi kombinationer av MR-skanningar och VEPs snarare än att se om det förbättrar funktionshinder, till exempel.

allt kommer tillbaka till vad målet med den kliniska prövningen är. De flesta av dessa försök försöker visa om drogerna har en biologisk effekt hos människor. Om svaret är ja, måste de testas i stora kliniska prövningar som utan tvekan kommer att inkludera personer med progressiv MS.för denna relativt små studie tycker vi att det är bäst att göra det hos ett litet antal personer med återfallande MS först.

F: om dessa försök är framgångsrika, hur länge tror du att det kommer att vara tills vi ser droger som främjar remyelinering på marknaden?

frågan om hur länge är svårt att svara. Men fördelen med ’repurposed’ droger, som täcker saker som Metformin, diabetesläkemedlet och clemastin, antihistamin, är att de redan är licensierade så vi vet att de är säkra för människor. Om de har visat sig vara effektiva i kliniska prövningar finns det kanske inte så många hinder för att de introduceras till MS-samhället som med ett helt nytt läkemedel som inte har testats tidigare hos människor.

tyvärr tar de försök som jag nämnde lite tid. Till exempel förutser jag inte att ccmr2-rättegången kommer att ha resultat under ett par år och Covid-19-pandemin har försenat saker avsevärt för oss också. Vi hoppas dock kunna starta detta under första kvartalet 2021.

som nämnts finns det också några obesvarade frågor eftersom vi inte vet exakt vem som kommer att dra mest nytta av dessa droger. Vi hoppas alla, men vet inte det. Vi vet inte när de ska ges, oavsett om det är kontinuerligt, vid impulser eller strax efter återfall. Vi har ännu inte alla svar, men den positiva nyheten är att det finns människor som arbetar med dem.

trots dessa utmaningar ser det nu allt mer sannolikt ut att en remyelineringsbehandling för MS är en fråga om när, snarare än om. Det är verkligen en spännande tid för MS samhället, jag känner.