roll i oxidativ stressEdit
framför allt är SOD1 avgörande för frisättning av reaktiva syrearter (ROS) under oxidativ stress genom ischemi-reperfusionsskada, särskilt i myokardiet som en del av en hjärtattack (även känd som ischemisk hjärtsjukdom). Ischemisk hjärtsjukdom, som är resultatet av en ocklusion av en av de stora kransartärerna, är för närvarande fortfarande den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i det västerländska samhället. Under ischemi reperfusion bidrar ROS-frisättning väsentligt till cellskador och död via en direkt effekt på cellen såväl som via apoptotiska signaler. SOD1 är känt för att ha en kapacitet att begränsa de skadliga effekterna av ROS. Som sådan är SOD1 viktigt för dess hjärtskyddande effekter. Dessutom har SOD1 varit inblandad i hjärtskydd mot ischemi-reperfusionsskada, såsom vid ischemisk förkonditionering av hjärtat. Även om en stor explosion av ROS är känd för att leda till cellskador, kan en måttlig frisättning av ROS från mitokondrier, som inträffar under icke-dödliga korta episoder av ischemi, spela en signifikant utlösande roll i signaltransduktionsvägarna för ischemisk förkonditionering som leder till minskning av cellskador. Det har till och med observerat att SOD1 under denna frisättning av ROS spelar en viktig roll som härmed reglerar apoptotisk signalering och celldöd.
i en studie rapporterades deletioner i genen i två familjära fall av keratokonus. Möss som saknar SOD1 har ökat åldersrelaterad muskelmassaförlust (sarkopeni), tidig utveckling av grå starr, makuladegeneration, tymisk involution, hepatocellulärt karcinom och förkortad livslängd. Forskning tyder på att ökade SOD1-nivåer kan vara en biomarkör för kronisk tungmetalltoxicitet hos kvinnor med långvariga tandamalgamfyllningar.
amyotrofisk lateralskleros (Lou Gehrigs sjukdom)redigera
mutationer (över 150 identifierade hittills) i denna gen har kopplats till familjär amyotrofisk lateralskleros. Flera bevis visar emellertid också att vildtyp SOD1, under betingelser av cellulär stress, är inblandad i en signifikant bråkdel av sporadiska ALS-fall, som representerar 90% av ALS-patienterna.Den vanligaste mutationen är A4V (i USA) och H46R (Japan). På Island har endast SOD1-G93S hittats. Den mest studerade als-musmodellen är G93A. sällsynta transkriptionsvarianter har rapporterats för denna gen.
praktiskt taget alla kända als-orsakande SOD1-mutationer verkar på ett dominerande sätt; en enda mutantkopia av SOD1-genen är tillräcklig för att orsaka sjukdomen. Den exakta molekylära mekanismen (eller mekanismerna) genom vilken SOD1-mutationer orsakar sjukdom är okänd. Det verkar vara någon form av toxisk vinst av funktion, eftersom många sjukdomsassocierade SOD1-mutanter (inklusive G93A och A4V) behåller enzymatisk aktivitet och Sod1-knockout-möss utvecklar inte ALS (även om de uppvisar en stark åldersberoende distal motorisk neuropati).
ALS är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av selektiv förlust av motorneuroner som orsakar muskelatrofi. DNA-oxidationsprodukten 8-OHdG är en väletablerad markör för oxidativ DNA-skada. 8-OHdG ackumuleras i mitokondrier av spinalmotoriska neuroner hos personer med ALS. I transgena als-möss som har en mutant SOD1-gen ackumuleras 8-OHdG också i mitokondriellt DNA hos spinalmotoriska neuroner. Dessa fynd tyder på att oxidativ skada på mitokondriellt DNA hos motorneuroner på grund av förändrad SOD1 kan vara signifikant faktor i etiologin för ALS.
A4V mutationEdit
A4V (alanin vid kodon 4 ändrad till valin) är den vanligaste als-orsakande mutationen i den amerikanska befolkningen, med cirka 50% av SOD1-ALS-patienterna som bär A4V-mutationen. Cirka 10 procent av alla amerikanska familjära ALS-fall orsakas av heterozygota A4V-mutationer i SOD1. Mutationen finns sällan om någonsin utanför Amerika.
det uppskattades nyligen att A4V-mutationen inträffade för 540 generationer (~12 000 år) sedan. Haplotypen som omger mutationen antyder att A4V-mutationen uppstod i de asiatiska förfäderna till indianer, som nådde Amerika genom Beringsundet.
A4V-mutanten tillhör de WT-liknande mutanterna. Patienter med A4V-mutationer uppvisar varierande ålder, men enhetligt mycket snabb sjukdomsförlopp, med genomsnittlig överlevnad efter början av 1,4 år (jämfört med 3-5 år med andra dominerande SOD1-mutationer, och i vissa fall såsom H46R, betydligt längre). Denna överlevnad är betydligt kortare än icke-mutant SOD1-länkad ALS.
h46r mutationEdit
H46R (histidin vid kodon 47 ändrad till arginin) är den vanligaste als-orsakande mutationen i den japanska befolkningen, med cirka 40% av japanska SOD1-ALS-patienter som bär denna mutation. H46R orsakar en djup förlust av kopparbindning i det aktiva stället för SOD1, och som sådan är H46R enzymatiskt inaktiv. Sjukdomsförloppet för denna mutation är extremt lång, med den typiska tiden från början till döden över 15 år. Musmodeller med denna mutation uppvisar inte den klassiska mitokondriella vakuoleringspatologin som ses i g93a-och G37R ALS-Möss och till skillnad från G93A-möss har brist på det huvudsakliga mitokondriella antioxidantenzymet, SOD2, ingen effekt på deras sjukdomsförlopp.
g93a mutationEdit
G93A (glycin 93 ändrad till alanin) är en relativt sällsynt mutation, men har studerats mycket intensivt eftersom det var den första mutationen som modellerades hos möss. G93A är en pseudo-WT-mutation som lämnar enzymaktiviteten intakt. På grund av den färdiga tillgängligheten av g93a-musen från Jackson Laboratory har många studier av potentiella läkemedelsmål och toxicitetsmekanismer genomförts i denna modell. Minst ett privat forskningsinstitut (als Therapy Development Institute) genomför storskaliga läkemedelsskärmar uteslutande i denna musmodell. Huruvida fynd är specifika för G93A eller tillämpliga på alla ALS som orsakar SOD1-mutationer är för närvarande okänt. Det har hävdats att vissa patologiska egenskaper hos g93a-musen beror på överuttrycksartefakter, särskilt de som rör mitokondriell vakuolering (g93a-musen som vanligtvis används från Jackson Lab har över 20 kopior av den mänskliga SOD1-genen). Minst en studie har funnit att vissa egenskaper hos patologi är idiosynkratiska mot G93A och inte extrapolerbara för alla als-orsakande mutationer. Ytterligare studier har visat att patogenesen av g93a-och H46R-modellerna är tydligt distinkta; vissa läkemedel och genetiska ingrepp som är mycket fördelaktiga/skadliga i en modell har antingen motsatt eller ingen effekt i den andra.
Downs syndromredigera
Downs syndrom (DS) orsakas av en triplicering av kromosom 21. Oxidativ stress anses vara en viktig underliggande faktor i DS-relaterade patologier. Den oxidativa stressen verkar bero på triplikationen och ökat uttryck av SOD1-genen belägen i kromosom 21. Ökat uttryck av SOD1 orsakar sannolikt ökad produktion av väteperoxid som leder till ökad cellskada.
nivåerna av 8-OHdG i DNA hos personer med DS, mätt i saliv, befanns vara signifikant högre än i kontrollgrupper. 8-OHdG-nivåerna ökades också i leukocyterna hos personer med DS jämfört med kontroller. Dessa fynd tyder på att oxidativ DNA-skada kan leda till några av de kliniska egenskaperna hos DS.
