bild
bild av Drs. Miriam Stoeber och Damien Julli XVIII
en ny upptäckt visar att opioider som används för att behandla smärta, såsom morfin och oxikodon, ger sina effekter genom att binda till receptorer i neuroner, i motsats till konventionell visdom att de endast agerade på samma ytreceptorer som endogena opioider, som produceras naturligt i hjärnan. Men när forskare finansierade av National Institute on Drug Abuse (NIDA) använde en ny molekylär sond för att testa det vanliga antagandet, upptäckte de att medicinskt använda opioider också binder till receptorer som inte är ett mål för de naturligt förekommande opioiderna. NIDA är en del av National Institutes of Health.
denna skillnad mellan hur medicinskt använda och naturligt gjorda opioider interagerar med nervceller kan hjälpa till att styra utformningen av smärtstillande medel som inte producerar missbruk eller andra negativa effekter som produceras av morfin och andra opioidläkemedel.
”denna banbrytande studie har avslöjat viktiga skillnader mellan opioiderna som vår hjärna gör naturligt och terapeutiska opioider som kan missbrukas”, säger Nida Director Nora D. Volkow, MD ”denna information kan brytas för att bättre förstå de potentiella negativa åtgärderna av medicinskt föreskrivna opioider och hur man manipulerar det endogena systemet för att uppnå optimala terapeutiska resultat utan de ohälsosamma biverkningarna av tolerans, beroende eller missbruk.”
naturligt förekommande opioider och medicinskt använda opioider binder både till mu-opioidreceptorn, en medlem av en utbredd familj av proteiner som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCRs). Nya framsteg i att förstå den tredimensionella strukturen av GPCRs har möjliggjort forskare för att skapa en ny typ av antikropp biosensor, kallas en nanobody, som genererar en fluorescerande signal när en GPCR aktiveras. Detta gör det möjligt för forskare att spåra kemikalier när de rör sig genom celler och svarar på stimuli.
med hjälp av denna nanobody visade forskarna först att när en naturligt förekommande opioid binder till och aktiverar mu-receptorn på ytan av en neuron, kommer receptormolekyler in i cellen inuti det som kallas en endosom. Där förblir mu-receptorn aktiverad under en period av flera minuter, vilket i sig var en ny upptäckt, eftersom man trodde att opioidreceptorn endast aktiveras på ytan av nervceller. Proteiner som interagerar med receptorer på cellytan kontrollerar alla slags biologiska processer och ger mål för terapeutisk intervention.
med opioidläkemedel gjorde forskarna dock ytterligare två upptäckter. För det första finns det stora skillnader över en rad kliniskt relevanta opioidläkemedel i hur starkt de inducerar receptoraktivering i endosomer. För det andra inducerar opioida läkemedel unikt snabb nanobody-signalering inom tiotals sekunder i en inre cellulär struktur som kallas Golgi-apparaten i neuronens huvudkropp. Ytterligare undersökning visade att terapeutiska opioider också unikt aktiverar mu-opioidreceptorer i relaterade strukturer, kända som Golgi-utposter, i de långa, grenade strukturerna av neuroner.
baserat på dessa resultat antar forskarna att nuvarande medicinskt använda opioider snedvrider den normala tiden och den rumsliga sekvensen av Mu-opioidreceptoraktivering och signalering. Denna distorsion kan ge den mekanistiska länken som förklarar de oönskade biverkningarna av opioidläkemedel föreslår nya vägar för att utforma medel som inte producerar missbruk eller andra negativa effekter i samband med dessa läkemedel.
”denna nya biosensor öppnar våra ögon för en tidigare okänd nivå av mångfald och specificitet i opioidernas cellulära åtgärder”, säger Dr.Miriam Stoeber, studiens första författare. Dr. Mark von Zastrow, senior författare till studien, tillade: ”Vi blev förvånade över att se att läkemedel som morfin aktiverar opioidreceptorer på en plats där naturligt förekommande opioider inte gör det.”
artikel
