Ligand bindingEdit
huvudsakliga artiklar: Transforming tillväxtfaktor beta familj och TGF-beta receptor familj
TGF beta superfamilj av ligander inkluderar: Ben morfogenetiska proteiner (BMP), tillväxt och differentiering faktorer (GDFs), Anti-m occullerian hormon (AMH), Activin, Nodal och TGF Occulis. signalering börjar med bindningen av en TGF beta superfamiljligand till en TGF beta typ II-receptor. Typ II-receptorn är ett serin / treoninreceptorkinas, som katalyserar fosforyleringen av typ i-receptorn. Varje klass av ligand binder till en specifik typ II-receptor. Hos däggdjur finns sju kända typ i-receptorer och fem typ II-receptorer.
det finns tre aktiviner: Activin A, Activin B och Activin AB. Aktiviner är involverade i embryogenes och osteogenes. De reglerar också många hormoner inklusive hypofysen, gonadala och hypotalamiska hormoner samt insulin. De är också nervcellsöverlevnadsfaktorer.
BMP: erna binder till den benmorfogenetiska proteinreceptorn typ-2 (BMPR2). De är involverade i en mängd cellulära funktioner inklusive osteogenes, celldifferentiering, anterior/posterior axelspecifikation, tillväxt och homeostas.
TGF beta-familjen inkluderar: TGF 2C1, TGF 2C2, TGF 3C. Liksom BMP: erna är TGF-betas involverade i embryogenes och celldifferentiering, men de är också involverade i apoptos, liksom andra funktioner. De binder till TGF-beta-receptortyp – 2 (TGFBR2).
Nodal binder till activin a-receptor, typ IIB ACVR2B. Det kan då antingen bilda ett receptorkomplex med activin a-receptor, typ IB (ACVR1B) eller med activin a-receptor, typ IC (ACVR1C).
när receptor-ligandbindningen sker via lokal verkan klassificeras detta som parakrinsignalering.
Receptorrekrytering och fosforyleringredigera
Huvudartikel: TGF-beta-receptorfamiljens typ i
TGF-beta-liganden binder till en typ II-receptordimer, som rekryterar en typ i-receptordimer som bildar ett hetero-tetrameriskt komplex med liganden. Dessa receptorer är serin / treoninkinasreceptorer. De har en cysteinrik extracellulär domän, en transmembrandomän och en cytoplasmatisk serin/treoninrik domän. GS-domänen av typ i-receptorn består av en serie av cirka trettio serin-glycinupprepningar. Bindningen av en TGF beta-familjeligand orsakar rotation av receptorerna så att deras cytoplasmatiska kinasdomäner är anordnade i en katalytiskt gynnsam orientering. Typ II-receptorn fosforylerar serinrester av typ i-receptorn, som aktiverar proteinet.
SMAD fosforyleringredigera
det finns fem receptorreglerade Smad: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 och SMAD9 (ibland kallad SMAD8). Det finns i huvudsak två intracellulära vägar som involverar dessa R-SMADs. TGF beta, Aktiviner, Nodaler och vissa GDF förmedlas av SMAD2 och SMAD3, medan BMP, AMH och några GDF förmedlas av SMAD1, SMAD5 och SMAD9. Bindningen av R-SMAD till typ i-receptorn medieras av en zink dubbelfinger FYVE domän innehållande protein. Två sådana proteiner som förmedlar TGF beta-vägen inkluderar SARA (SMAD-ankaret för receptoraktivering) och HGS (Hepatocyttillväxtfaktorreglerat tyrosinkinasubstrat).
SARA är närvarande i en tidig endosom som genom clathrinmedierad endocytos internaliserar receptorkomplexet. SARA rekryterar en R-SMAD. SARA tillåter bindning av R-SMAD till L45-regionen av typ i-receptorn. SARA orienterar R-SMAD så att serinrester på dess C-terminal vetter mot den katalytiska regionen av typ i-receptorn. Typ i-receptorn fosforylerar serinresten av R-SMAD. Fosforylering inducerar en konformationsförändring i MH2-domänen för R-SMAD och dess efterföljande dissociation från receptorkomplexet och SARA.
CoSMAD bindingEdit
den fosforylerade RSMAD har en hög affinitet för en coSMAD (t.ex. SMAD4) och bildar ett komplex med en. Fosfatgruppen fungerar inte som en dockningsplats för coSMAD, utan fosforyleringen öppnar en aminosyrasträcka som möjliggör interaktion.
TranscriptionEdit
det fosforylerade rsmad / coSMAD-komplexet kommer in i kärnan där det binder transkriptionspromotorer/kofaktorer och orsakar transkription av DNA.
Benmorfogenetiska proteiner orsakar transkription av mRNA involverade i osteogenes, neurogenes och ventral mesoderm specifikation.
TGF-beta orsakar transkription av mRNA involverade i apoptos, extracellulär matrisneogenes och immunsuppression. Det är också involverat i G1-arrestering i cellcykeln.
Activin orsakar transkription av mRNA involverade i gonadal tillväxt, embryodifferentiering och placentabildning.
Nodal orsakar transkriptionen av mRNA involverade i vänster och höger axelspecifikation, mesoderm och endoderminduktion.
