tung alkoholdryck associerad akatisi och hantering med quetiapin XR hos alkoholberoende patienter

Abstrakt

tungt drickande bidrar till ofrivilliga kroppsrörelser som akatisi. Quetiapin har visat sig lindra symtom på akatisi; dess effekt i den alkoholberoende populationen är dock inte väl etablerad. Således syftade vi till att identifiera effekten av quetiapin vid behandling av akatisi hos mycket tunga alkoholberoende patienter. 108 manliga och kvinnliga tunga alkoholförbrukande studiedeltagare fick 13 veckor Quetiapine XR. Dricka historia (tidslinje Followback, TLFB), depression (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) och rörelse (Barnes Akathisia Scale, BARS) åtgärder samlades vid baslinjen (0 W), vecka 6 (6 W) och vecka 12 (12 W). Rollen av att dricka, symtom på depression och effekt av quetiapin för behandling av akatisi bedömdes. Hos patienter utan symtom på depression (låga MADRS) minskade Quetiapinbehandling symtomen på akatisi. Patienter med kliniskt signifikant depression (high MADRS) rapporterade en signifikant ökning av akatisiåtgärder vid 6 W som så småningom minskade vid 12 W till under baslinjenivåerna. Ökningen av akatisi vid 6 W motsvarade en signifikant ökning av patienternas totala drycker och tunga dricksmönster. Behandling med quetiapin sänkte gradvis förekomsten av akatisi hos alkoholberoende patienter som inte visar symtom på depression. Quetiapinbehandling sänkte akatisi över tid hos tunga drinkare som hade kliniskt signifikanta symtom på depression.

1. Inledning

alkoholberoende är ett stort folkhälsoproblem över hela världen. Överdriven konsumtion av alkohol under en längre period kan ha negativa neurokognitiva effekter . Måttlig alkoholkonsumtion kan tillfälligt förbättra rörelseassocierade symtom som väsentliga skakningar , dystonier och tics . Kronisk alkoholkonsumtion kan dock utlösa eller förvärra hyperkinetiska tillstånd såsom akatisi, chorea och myoklonus . Delirium tremens är en allvarlig form av alkoholabstinens med symtom på tremor, rastlöshet, agitation och förändrad mental funktion, som toppar omkring 72 timmar efter den sista drinken .

FDA har godkänt quetiapin (Seroquel Macau) för behandling av schizofreni, bipolär sjukdom och depression. De flesta kliniska prövningar som hittills genomförts har visat effekt av quetiapin för att lindra symtom på depression, ångest och sömnlöshet . Dessutom förbättrade quetiapin symtom på akatisi, dyskinesi och andra redan existerande ofrivilliga motoriska rörelser när de användes i kliniska prövningar för behandling av psykotiska syndrom, demens och Parkinsons sjukdom . Jämfört med risperidon och olanzapin vid behandling av Parkinsons sjukdom med eller utan demens var Quetiapinbehandlingen lika effektiv och förvärrade inte heller patienternas motoriska symtom . Jämfört med ett typiskt antipsykotikum som klorpromazin visade Quetiapinbehandlade patienter lägre incidens av Parkinsonsymtom (32% mot 5%) .

patienter med samtidig alkoholberoende och depression delar en gemensam underliggande molekylär neuropatologi och har därför liknande klinisk fenotypisk presentation . Alkoholmissbruk och klinisk depression har individuellt associerats med rörelsestörningar såsom akatisi. Fornazzari och Carlen rapporterade utveckling av akatisi hos patienter under alkoholabstinens . En stor studie av Baynes et al. involverande 120 ämnen rapporterade en förening som närmar sig betydelse () mellan depressionsåtgärder och utveckling av akatisi . Behandling av akatisi i den tunga drickspopulationen med kliniskt signifikant depression förblir emellertid ett understuderat område. Denna klyfta i vår kunskap kan begränsa vår förmåga att behandla rörelsestörningar hos alkoholister som sannolikt har symtom på depression. Med hjälp av global assessment i BARS-skalan associerades quetiapin med en statistiskt signifikant sänkning av akatisi . Således syftade vi till att undersöka om quetiapin minskade akatisi hos alkoholberoende patienter. Vi studerade också effekter av historia av dricks och aktivt drickande under behandlingen av Quetiapine XR.

2. Patienter och metoder

2.1. Studiedeltagarpopulation

denna studie är en av undersökningsarmarna i ett större protokoll (ClinicalTrials.gov: NCT # 00498628) som stöddes av National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Denna undersökning utvärderade effekten av Quetiapine XR för att minska akatisi hos alkoholberoende patienter med höga och låga depressionspoäng. Totalt 108 män och kvinnor fick behandlingen (Tabell 1).

inklusionskriterierna som användes i denna studie var diagnos av alkoholberoende (med Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan) och ålder mellan 18 och 64 år. Män konsumerade 10 eller fler drycker per dag medan kvinnor konsumerade 8 eller fler drycker per dag under minst 40% av de senaste 60 dagarna av 90-dagars dricksbedömning (Timeline Followback, TLFB), och alla ämnen hade 0,00 andningsalkoholnivå vid tidpunkten för samtycke. Större uteslutningar inkluderade annat psykoaktivt narkotikamissbruk under det senaste året, positiv urinskärm för droger, deltagande i andra farmakologiska/beteendestudier under de senaste tre månaderna, livstidsdiagnos av allvarlig depression eller ätstörning, användning av antidepressiva medel (de senaste 30 dagarna) och/eller antipsykotika (de senaste 14 dagarna) före randomisering, och en poäng 10 på Clinical Institute Abstinensbedömning av alkohol.

2.2. Procedurer och bedömningar

studiedeltagare fick Quetiapine XR (Seroquel XR Ukrainian AstraZeneca, Wilmington, DE) i tre månader i 50 och 200 mg tabletter . Kliniska och subjektiva bedömningar från baslinjen (0 W), vecka sex (6 W) och slutet av Vecka 12 (eller under vecka 13, 12 W) utvärderades. Dosen av läkemedlet titrerades under de första två veckorna upp till en måldos på 400 mg/d, som fortsatte genom Vecka 12 följt av en veckas avsmalnande dos. Alla individer fick medicinsk hantering (MM) som inkluderade bedömning av läkemedelsbiverkningar, deltagarutbildning och råd om att dricka .

2.3. Datainsamling, statistiskt Paradigm och analys

individuell demografi samlades in inklusive ålder (år), Kön (man eller kvinna), Vikt (kg.), och dricka (TLFB) historia. Ålder, vikt och nyligen drickande inkluderades som kovariater efter behov. Vi använde följande senaste tlfb-åtgärder: totala drycker (TD90); genomsnittliga drycker per dricksdag under de senaste 90 dagarna (AvgDPD90); antal drickdagar under de senaste 90 dagarna( NDD90); och tunga drickdagar under de senaste 90 dagarna (HDD90). Vidare fanns en 1-månadersperiod under rekryteringsfasen när liknande drickshistorikåtgärder också samlades in i 30 dagar (TD30, HDD30, NDD30 och AvgDPD30). Sex veckors och tolv veckors bedömning av drickshistoria samlades in med TLFB för 2 veckors intervall före besöket.

patienter kategoriserades efter deras MADRS-poäng vid baslinjen (hög MADRS eller kliniskt signifikant om > sju; och låg MADRS eller kliniskt icke-signifikant nivå om 8BG sju) . Förekomsten av kliniskt signifikanta MADRS-poäng användes som den primära oberoende variabeln. Vi jämförde förekomsten av akatisi som det primära studieresultatet hos patienter med kliniskt signifikant och kliniskt obetydlig depression och använde Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) instrument för insamling av data om akatisi. BARS utformades för att bedöma svårighetsgraden av läkemedelsinducerad eller Parkinsons sjukdomsbaserad akatisi och har använts regelbundet sedan den antogs 1989 i kliniska studier med bedömning av akatisi. Kvantitativ bedömning av akatisi är möjlig när både den subjektiva upplevelsen och de objektiva tecknen och funktionerna beaktas . För att testa effekten av tiden utvärderade vi förekomsten av akatisi under behandlingsperioden med hjälp av Chi-kvadratanalys. Vi använde univariat variansanalys (UANOVA) för att karakterisera nyligen drickande vid varje tidpunkt mellan de två depressionsgrupperna (används som en faktor) och vidare med förekomsten av rapporterad akatisi inom varje MADRS-grupp. Vi rapporterar också motsvarande Clinical Institute Abstinensbedömning av alkohol (CIWA) poäng för dessa patienter. Vi utförde också upprepad analys av varians mellan baslinjen, vecka 6 och slutet av studiebedömningen av akatisi mellan låga MADRS och höga MADRS-grupper. Dataanalysplattformar som användes i denna studie var SPSS 22.0-version (IBM, Chicago, IL), MS Office Excel 2013 (MS Corp., Redmond, WA) och GraphPad prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Nivån på statistisk signifikans fastställdes till . Statistisk signifikans eller trendnivåer noteras vid behov.

2.4. Studiebegränsningar

det fanns tre gånger så många män som kvinnor i denna studie, men eftersom detta inträffade i alla grupper jämnt hindrade det inte analysen; men mellan sexanalys kunde inte utföras. Det fanns några bortfall under studiens gång och 4-5% av de totala datapunkterna kunde inte inkluderas från denna studie på grund av saknade värden. Statistiska analysdata var inte avgörande vid vecka 12 på grund av sänkt prevalens av akatisi eftersom då deras symtom troligen blev bättre med behandlingen.

3. Resultat och diskussion

3.1. Karakterisering av patienter och Drickshistoria

av 108 inskrivna patienter visade 31 patienter kliniskt signifikant nivå av depression med MADRS-skalan. Demografiska mått var jämförelsevis lika i alla undergrupper differentierade efter MADRS-grupp (Tabell 1). Patienter som konsumerar minst 10 drycker per dag matchade profilen för mycket tunga drinkare . Det fanns fler män och de vägde mer än kvinnor i båda MADRS-grupperna. Det fanns ingen signifikant huvudeffekt av någon av de demografiska eller drickshistoriska markörerna mellan de två MADRS-grupperna, och dessa patienter matchade också grovt i ålder och drickshistoria. Vi fann att quetiapin minskade förekomsten av akatisi i mycket tung drickspatientpopulation i gruppen som hade kliniskt signifikant depression (höga MADRS-poäng). CIWA-poäng för bedömningen av alkoholabstinens svårighetsgrad visade ingen klinisk betydelse under hela studieperioden (Tabell 1). Vid baslinjen var det en statistiskt signifikant höjning av CIWA-poäng som hittades hos patienter med höga MADRS; men numeriskt var denna höjning inte kliniskt signifikant.

3.2. Prevalens och karakterisering av Akathisia-åtgärderna

vi utförde upprepad variansanalys för att mäta svårighetsgraden av akathisia med hjälp av BARS-bedömning vid vecka 6 och vecka 12 jämförelse från baslinjevärden för att identifiera om det finns någon signifikant kontrast mellan tidslinjerna på grund av madrs-rapportering. Vi fann att det fanns en betydande kontrast tid,. Detta resultat stöder vår bedömning att behandlingstiden har en signifikant effekt på förbättring av akatisi, visat genom gradvis sänkning av rapporteringen av akatisi i båda MADRS-grupperna. I synnerhet, det fanns också en trendnivå av kontrasteffekt i tid och MADRS svårighetsgrad för akathisia-rapportering,. Detta antydde att quetiapin aktivt minskade akatisisymtom i båda grupperna. Det fanns emellertid en trendskillnad mellan de två grupperna, för vilken bedömning av förekomsten av akatisi vid varje tidpunkt testades ytterligare. Vi utförde Chi-kvadratanalys för att separera denna effekt av Quetiapinbehandling vid förekomst av akatisi mellan de två grupperna. Det var inte heller någon förändring i betydelsen som observerades när drickshistorikmarkörer inkluderades. Andra studier som har studerat effekten av Propranolol och Lorazepam för behandling av akatisi har också rapporterat tidsförloppsberoende lindring av akatisisymtom. Det finns väsentliga bevis för att 5-HT2A-antagonister är framgångsrika vid behandling av akatisisymtom, uteslutande neuroleptinducerad akatisi . En del av ämnespopulationen i denna studie rapporterade symtom på akatisi från alkoholabstinens oavsett basnivå för MADRS. Våra data tyder på att fortsatt behandling med Quetiapine XR förbättrade symtom på akatisi, särskilt hos patienter med kliniskt signifikant depression (hög MADRS), när det samtidigt sänktes alkoholintaget.

därefter genomförde vi Chi-kvadratiska tester för att utvärdera betydelsen av förekomsten av akatisi under Quetiapinbehandling med depressionsnivå (Tabell 2). Vid baslinjen upplevde patienter i båda MADRS-grupperna akatisisymtom; det fanns emellertid inga signifikanta skillnader mellan de två grupperna. Förekomsten av akatisi mer än fördubblades vid 6 W från baslinjerapportering (0 W) i high MADRS-gruppen. Intressant var akatisiincidens (44,4%) i hög MADRS-grupp vid vecka 6 också fyra gånger högre än motsvarande förekomst av akatisi i låg MADRS-grupp (Tabell 2). Våra data överensstämmer med en nyligen publicerad studie som undersöker effekten av quetiapin vid behandling av alkoholberoende hos patienter som diagnostiserats med bipolär sjukdom. Författarna fann att även om Quetiapinbehandling inte gav förväntad sänkning av alkoholintaget, upplevde patienter en ökning av akatisisymtom vid 6 veckor (BARS-poäng), men inte vid 12 veckor . Vid baslinjen var sannolikheten för akatisiincidens i hög MADRS-grupp jämfört med låg MADRS-grupp låg. Vid vecka 6 ökade dock denna sannolikhet till signifikanta måttliga förekomstnivåer i samma jämförelse som också var statistiskt signifikant (Tabell 2). Vid baslinjen och vid 12 W förblev sannolikhetsförhållandet mellan de två grupperna lågt, Testat med Chi-kvadratanalyser. Vid 12 veckor sjönk förekomsten av akatisi i hög MADRS-grupp till 9%, en ~5-faldig minskning från 6 W och 2-faldig minskning från baslinjen. Patienter, som uppvisade sänkning av akatisi-poäng efter 6 veckors behandling, hade också motsvarande sänkta MADRS-poäng. Detta resultat kan förklaras av de sänkta nivåerna av de tunga dricksmarkörerna (Figur 1(c)).

(a) 0 veckor

(b) 6 veckor

(c) 12 veckor

(a) 0 veckor
(b) 6 veckor
(c) 12 veckor

Figur 1

nivå av dricks hos alkoholberoende patienter av MADRS-gruppen och rapportering av akatisi. (a) Baseline total drinks (TD30) av MADRS och akathisia. (b) Totala drycker (TD veckor 4-6) vid vecka 6 av MADRS och akathisia. (c) totala drycker (TD veckor 10-12) vid vecka 12 av MADRS och akathisia. Data som presenteras som m DB se (medelvärde med standardfel). Betydelse sattes på .

i den låga MADRS-gruppen sjönk förekomsten av akatisi kontinuerligt under hela behandlingskursen med en 5-faldig sänkning vid 12 W från baslinjens förekomst (0 W), vilket också stöder Quetiapins roll för att minska akatisi hos tunga alkoholpatienter utan någon pågående kliniskt signifikant depression, som aktivt drack. Således var det primära syftet med denna studie att avgöra om Quetiapine XR minskar akatisi hos alkoholberoende patienter. Vi fann att det gjorde i båda depressionsgrupperna. Akathisia är i allmänhet förknippad med känslan av inre rastlöshet, mental oro, oro eller dysfoni, som kan vara intensiv . Förekomsten och minskningen av akatisi har också utvärderats i flera studier som har använt atypiska antipsykotika inklusive Klozapin , olanzapin , quetiapin , Ziprasidon och andra.

baserat på våra resultat rapporterar vi också att det fanns en ökning av akatisi i hög MADRS-grupp vid 6 veckors behandling, och det var viktigt att identifiera orsaken till en sådan ökning. Akathisia har också rapporterats vara antingen primär eller sekundär till droganvändning . Det är känt att förändringar i rörelse kan provoceras av alkoholintag . Vi fann en ökning av akatisi som rapporterades vid 6 veckor och utvärderade nyligen dricksmängd och dricksmönster vid baslinjen, 6 W och 12 W tidpunkter för att identifiera om denna ökning berodde på en direkt negativ effekt av Quetiapinbehandling, en förändring av dricksmönstret eller interaktion mellan quetiapin och dricks i high MADRS-gruppen.

totala drycker (markör för kraftigt drickande) som registrerades vid alla tidpunkter var högre hos patienter som uppvisade akatisi i high MADRS-gruppen. Vi hittade inga signifikanta skillnader i att dricka antingen vid baslinjen (0 W) eller i slutet av studien (12 W) mellan patienter som uppvisade akatisi och de som inte gjorde det(figurerna 1(A) och 1 (c)). Men vid 6 veckors behandling var totala drycker rapporterade ungefär fyra gånger mer hos patienter som uppvisade akatisisymtom i hög MADRS-gruppen (Figur 1(b)) och var mycket statistiskt signifikanta. Mängden dricks påverkade potentiellt förekomsten av akatisi vid 6 W i hög MADRS-grupp. En stor andel patienter med depression och relaterade sjukdomstillstånd rapporterade högre mottaglighet för tung alkoholdryck . Intressant är att i patientgruppen med låga MADRS-poäng minskade de totala dryckerna över tiden och patienter som uppvisade akatisi visade inte signifikanta skillnader i totala drycker jämfört med dem som inte hade akatisi, vilket hävdade rollen att dricka och kliniskt relevant nivå av MADRS vid utseendet av akatisi-symtom vid 6 veckor i high MADRS-gruppen.

tunga drickdagar (en annan markör för tungt drickande från tlfb-frågeformulär, HDD30) vid baslinjen var högre hos patienter med akatisi i high MADRS-gruppen. De var dock högre vid både 6-veckors och 12-veckors bedömningar(figurerna 2(A) och 2 (c)). HDD vid 6 veckor visade en signifikant höjning hos patienter som uppvisade akatisi (Figur 2(B)) jämfört med dem som inte gjorde det inom high MADRS-gruppen. Inom gruppen med låga MADRS sänktes det totala antalet tunga drickdagar gradvis när behandlingen fortsatte och frekvensen av tunga drickdagar var likartad hos patienter med akatisi jämfört med dem utan akatisi.

(a) 0 veckor

(b) 6 veckor

(c) 12 veckor

(a) 0 veckor
(b) 6 veckor
(c) 12 veckor

Figur 2

frekvens av tunga dricksdagar (HDD) hos alkoholberoende patienter av MADRS och rapportering av akatisi. (a) baslinje (0 veckor) frekvens av tunga dricksdagar (HDD30) av MADRS och akathisia. (b) tunga drickdagar (TD veckor 4-6) vid vecka 6 av MADRS och akathisia. (c) tunga drickdagar (TD veckor 10-12) vid vecka 12 av MADRS och akathisia. Data som presenteras som m DB se (medelvärde med standardfel). Betydelse sattes på .

både mängden och mönstret av tungt drickande var inflytelserika för att öka förekomsten av akatisi i high MADRS-gruppen vid sex veckor. Mängden och mönstret av kraftigt drickande var lägre i denna grupp både vid baslinjen och vid 12 veckors behandling. Å andra sidan, i gruppen low MADRS, hittade vi ingen signifikant ökning av mönster av kraftigt drickande under behandlingen, och förekomsten av akatisi minskade gradvis över tiden. Således observerade vi inte något inflytande av att dricka ensam eller dess interaktion med quetiapin hos patienter som inte hade kliniskt signifikanta symtom på depression. Inga andra markörer för att dricka visade några signifikanta skillnader mellan de två grupperna. Vi hittade ingen interaktion mellan MADRS-grupper och närvaron av akathisia.

4. Slutsatser

Quetiapine XR verkade lindra akatisisymtom hos patienter med mycket kraftigt drickande alkoholberoende (AD) som inte hade kliniskt signifikanta symtom på depression. Hos alkoholberoende patienter med kliniskt signifikanta symtom på depression verkar effekterna av Quetiapine XR för att minska akatisi inte börja förrän efter de första sex veckorna av behandlingen. Ökningar i mängden och mönstret av tungt drickande spelade potentiellt en viktig roll vid förvärring av akatisiasymtom hos patienter med kraftigt drickande. Men med fortsatt behandling av Quetiapine XR visade AD-patienter en signifikant sänkning av förekomsten av akatisi. Resultaten från den aktuella studien utökar vår förståelse för samspelet mellan tungt drickande, förekomst av kliniskt signifikanta symtom på depression och effekten av Quetiapine XR för att lindra symtom på akatisi hos mycket tunga alkoholberoende patienter. Akatisi har rapporterats antingen förvärras eller framstå som ett nytt symptom under alkoholabstinens hos kroniska alkoholister . Alkoholberoende är känt för att vara ett frekvent comorbid tillstånd hos deprimerade patienter . Resultat från vår studie visar att ett antidepressivt läkemedel som Quetiapine XR kan minska akatisi som kan uppstå till följd av alkoholabstinens.

förkortningar

konkurrerande intressen

alla författare förklarar ingen intressekonflikt.

bekräftelser

denna studie stöddes av följande bidrag: NIAAA (NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). Marion McClain gav redaktionellt stöd.