FloridaEdit
Huvudartikel: USA: s väg 221 i Florida
en US 221-sköld som användes i Florida före 1993
USA: s väg 221 har sitt ursprung strax söder om staden Perry med dess södra terminal som korsar den cosigned US Route 19 US Route 98 och US Route 27 alternativ, tar dold SR 55 med den bort från US 19. Det fortsätter genom staden Perry och korsar Interstate 10 och USA: s väg 90 på landsbygden Madison County innan du korsar till Georgien.
GeorgiaEdit
Huvudartikel: USA: s väg 221 i Georgien
USA: s väg 221 går genom städerna Quitman, Valdosta, Lakeland, Pearson och Douglas i södra Georgien.
i Quitman går det med USA: s väg 84 (cosigned Georgia State Route 38) till Valdosta. Från Valdosta till Douglas går det med Georgia State Route 31. Det går också med Georgia State Route 135 och State Route 56. Från Pearson till Douglas går det med US Route 441 som en fyrfältig motorväg, som slutfördes 2000.
i Douglas, USA. Rutt 221 går som den östra delen av Bowens Mill Rd. och kommer att utvidgas i framtiden. Den passerar genom Hazelhurst, Mount Vernon och Soperton innan du korsar Interstate 16, ansluter sig senare till US Route 1 och Georgia State Route 4 efter att ha passerat Louisville. Efter att ha gått igenom Wrens delar den sig norrut med Georgia State Route 47 och passerar genom Harlem innan den korsar Interstate 20 /Georgia State Route 402 cirka 20 mil väster om Augusta, GA. Strax innan du korsar in i South Carolina, Georgia State Route 150 ansluter sig till Pollards Corner-korsningen när Georgia 47 vänder sig bort. Passagen till South Carolina sker ovanpå J. Strom Thurmond Dam som bildar den södra stranden av J. Strom Thurmond Lake.
South CarolinaEdit
Huvudartikel: USA: s väg 221 i South Carolina
USA: s väg 221 går in i South Carolina på landsbygden McCormick County vid sydöstra kanten av sjön Strom Thurmond. Det fortsätter norrut och nordväst till staden McCormick. Från McCormick fortsätter det norrut till staden Greenwood.
Från Greenwood, USA: s väg 221 fortsätter nordost till staden Waterloo, South Carolina. U. S. Truck Route 221 kringgår staden Laurens på östra sidan. Det fortsätter norrut och korsar Interstate 385 på landsbygden Laurens County och fortsätter att korsa Interstate 26 på landsbygden Spartanburg County.
USA: s väg 221 fortsätter genom centrum av staden Spartanburg innan den korsar Interstate 85 strax norr om staden. Det fortsätter till staden Chesnee innan du lämnar staten i ett landsbygdsområde i Cherokee County. Den södra änden av USA: s alternativa väg 221 korsar huvudvägen i staden Chesnee och lämnar staten några mil öster om huvudvägen.
North CarolinaEdit
Huvudartikel: USA: s väg 221 i North Carolina
USA: s väg 221 går genom städerna Rutherfordton, Marion, Blowing Rock, Boone och Jefferson. Motorvägen är majoritet 2-lane, medan 4-lane i Marion, Blowing Rock och Boone. Två delar av motorvägen kan betraktas som utmanande och krånglig: 13 mil sträcka mellan Linville och Blowing Rock, och en 21 mil sträcka mellan Jefferson och Twin Oaks.
U. S. Route 221 har en alternativ (fortsätter från South Carolina) och två Affärsrutter (i Marion och Jefferson). Den korsar två stora motorvägar: USA: s väg 74 nära Rutherfordton och i-40 nära Marion; och korsar också Blue Ridge Parkway fyra gånger.
VirginiaEdit
Huvudartikel: USA. Rutt 221 i Virginia
se norrut längs US 221 vid SR 615 strax norr om Floyd, Virginia
i Virginia kör US 221 149,61 miles (240,77 km) från North Carolina state line nära Independence norrut till dess norra terminal vid US 29 Business, US 460 Business och US 501 Business i Lynchburg. US 221 ansluter Independence, Galax och Hillsville i sydvästra Virginia medan du kör samtidigt med US 58. USA. Highway förbinder dessa samhällen med Roanoke via Floyd County, inom vilken US 221 är den viktigaste väst–östliga motorvägen. Den amerikanska motorvägen går också samtidigt med US 460 från Roanoke till Bedford och paralleller den amerikanska motorvägen från Bedford till Lynchburg.
