de flesta mutationer av lmna-genen påverkar hjärtat och orsakar en utvidgad kardiomyopati, vanligtvis med ledningsdefekt och ventrikulär arytmi, med eller utan skelettmuskulatur involvering. Även om det är en relativt sällsynt sjukdom, bör kardiologer vara medvetna om laminopatier (sjukdomar orsakade av lmna-genmutationer) på grund av den särskilt aggressiva kursen jämfört med de flesta andra kardiomyopatier, och på grund av fördelen med tidig defibrillator och pace maker implantation.
Vad är Laminproteiner?
laminer är intermediära filamentproteiner av typ V som kan polymerisera och bilda kärn lamina, ett organiserat nät som ligger mellan det inre kärnmembranet och kromatinet (se Figur 1).1-6 A-typ laminer, d. v. s. lamin A och lamin C, tillsammans med laminer av B-typ, är beståndsdelarna i kärn lamina och lamin A och C isoformer kodas båda av lmna-genen via Alternativ skarvning (se Figur 2). Lmna-genen är lokaliserad till kromosom 1q21.2-q21.3, sträcker sig ungefär 24 kb och består av 12 exoner som kodar för fyra laminisoformer (a, a 20, C och C2). De två stora isoformerna lamin A och C är identiska för sina första 566 aminosyror men skiljer sig åt med sina C-terminala domäner.7 Lamin A syntetiseras initialt som en prekursor, prelamin A, med 98 unika C-terminala aminosyror. Prelamin a farnesyleras på cysteinresten i en C-terminal CaaX-låda och bearbetas sedan endoproteolytiskt av ZMPSTE24-proteaset (zinkmetalloproteas Ste24-homolog) som tar bort de sista 18 aminosyrorna för att ge det mogna lamin A (74 kDa). Lamin C (65 kDa) har sex unika C-terminala aminosyror och är inte Post-translationnaly modifierad genom farnesylation. Lamin A och lamin C (hädanefter kallad lamin A/C) uttrycks i terminalt differentierade somatiska celler men saknas från tidiga embryon. Däremot finns b-Typ laminer som kodas av olika gener (LMNB1 och LMNB2) också närvarande i odifferentierade celler.
lamins centrala stavdomän är en mycket konserverad alfa-spiralformad kärna av approximativt 360 rester som driver interaktionerna mellan två laminproteinkedjor för att bilda en spiralformad dimer. Laminer A / C monteras vidare för att bilda huvud-till-svans-polymerer som tillsammans med laminer av B-typ utgör kärnlaminen. En av funktionerna hos lamina är att ge strukturellt stöd till kärnan och upprätthålla den mekaniska integriteten hos celler genom att länka nukleoskelettet till cytoskelettet.8 andra studier stöder också en komplex roll av laminer i kärnporfunktion, kromatinorganisation,DNA-replikation och transkriptionsreglering9, 10 (se Figur 1).
Lamin A/C-mutationer och översikt över de olika fenotyperna
mer än 450 olika mutationer har identifierats i lmna-genen och de kan orsaka en mängd olika distinkta och olika sjukdomar som involverar striated muskel (dilaterad kardiomyopati, skelettmyopatier), fettvävnad (lipodystrofisyndrom), perifer nerv (Charcot-Marie-Tooth neuropati) eller flera system med accelererat åldrande (progerias).
Öppna i ny flik
Laminopatier av den strimmiga muskeln
laminopatihistorien började 1999 när vi identifierade den första mutationen av lmna-genen,11 hos patienter som drabbats av autosomal dominant Emery-Dreifuss muskeldystrofi (EDMD), kännetecknad av en triad av tidiga senkontrakt (armbågar, Achilles senor, ryggrad), muskelsvaghet/slöseri med en övervägande humero-peroneal distribution och dilaterad kardiomyopati/ledning defekt. Därefter identifierades lmna-mutationer hos patienter med dilaterad kardiomyopati och ledningsdefekt (DCM-CD), liknande EDMD, men med minimal eller ingen skelettmuskelinvolvering.12 kort därefter rapporterades lmna-mutationer hos patienter med muskeldystrofi i extremiteterna typ 1b (LGMD1B),13 som delar hjärtfunktionerna hos EDMD men muskelsvaghet/slöseri med övervägande bäcken-och skuldergördelsmuskler och inga eller milda senkontrakt. På senare tid identifierades lmna-mutationer i medfödda former av muskeldystrofi (L-CMD) med början före två års ålder och utveckling mot svår andningsinsufficiens.14
Laminopatier i andra vävnader
huvudämnet för fettvävnadslaminopatier är Familjär partiell Lipodystrofi av Dunnigan-typ (Fpld) kännetecknad av onormal fördelning av subkutant fett (förlust vid extremiteter och ackumulering i nacke och ansikte), metaboliskt syndrom med insulinresistens, hypertriglyceridemi och ibland typ 2-diabetes. Perifer nervlaminopati är relaterad till en recessiv form av Charcot-Marie-Tooth axonal neuropati, kännetecknad av distal muskelavfall/svaghet och frånvaro av osteotendinösa reflexer på grund av axonal degeneration. Accelererad åldrande laminopatier representeras huvudsakligen av Hutchinson-Gilford progeria syndrom, en extremt sällsynt sjukdom med segmentell för tidig åldrande som sparar hjärnan, med personer som dör i en medelålder av 13 år från hjärt-kärlsjukdom (ateroskleros). Andra sällsynta eller överlappande syndrom har kopplats till lmna-mutationer inklusive mandibuloakral dysplasi (MAD), atypiskt Werner-syndrom och restriktiv dermopati.15
Laminopatier och genetisk heterogenitet
bortsett från den stora fenotypiska pleiotropin finns det också en stor genetisk variation med mer än 450 olika mutationer identifierade i lmna-genen, alla publicerade är tillgängliga i UMD-LMNA-mutationsdatabasen vid www.umd.be/LMNA. alla typer av mutationer rapporteras:16 missense-mutation som är den vanligaste mekanismen (72% av de 301 först publicerade lmna-mutationerna), in-frame-insättning/radering (9 %), out-of-frame-insättning/radering (9 %), splice-site (7 %) och nonsens (5 %) mutationer. Genotyp-fenotypförhållanden förstås ofullständigt. Men mutationer som påverkar andra vävnader än strimmig muskel är vanligtvis relaterade till specifika aminosyrarester eller specifika exoner (se Figur 2). Däremot distribueras mutationer relaterade till striated muskel (68% är missensmutationer) längs genen utan tydliga relationer eller hot spot för de olika hjärt – /skelettkliniska enheterna. Dessutom kan de tre hjärt- / skelettkliniska enheterna (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) samexistera inom samma familj.17,18 intressant, i linje med tidigare rapporter,19 UMD-LMNA-databasanalys av patienter med hjärtfenotyp avslöjade att 33% av patienterna som presenterar isolerad hjärtsjukdom bär mutationer som leder till stympade proteiner (nonsens, ins/del, splice-site) medan endast 8% av patienterna med hjärt-och skelettdefekter bär denna typ av mutationer.
Öppna i ny flik
Hjärtmanifestationer av Laminopatier
Hjärtkliniska enheter
bortsett från de tre huvudsjukdomarna som ursprungligen beskrivits med lmna-mutation och hjärtuttryck, Emery-Dreifuss muskeldystrofi (EDMD), dilaterad kardiomyopati och ledningsdefekt (DCM-CD), lem-bälte muskeldystrofytyp 1b (LGMD1B), ytterligare enheter associerades därefter med genen. Dessa mycket få rapporter är relaterade till DCM och tidig förmaksflimmer,20,21 vänster apikal aneurysm utan ledningsdefekt,22 vänster ventrikulär icke-komprimering,23 DCM och en quadriceps kardiomyopati,24 ärftlig form av tidig debut myokardiell fibros25 och arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati.26 överlappande fenotyper har också beskrivits såväl som distinkta fenotyper inom en given familj,17,18,21,24,27-29 så att det kan vara mer lämpligt att överväga det globala hjärtuttrycket av laminopatier med dess huvuddrag (utvidgad kardiomyopati, ledningsdefekt och ventrikulär arytmi), med eller utan skelettmuskulatur involvering.
arv och prevalens av lmna-mutationer
Arvsläge för hjärtlaminopatier är autosomalt dominerande (50% risk för överföring till avkomma). Penetrance, eller procentandel av hjärtuttryck hos mutationsbärare, utvärderas inte fullständigt men verkar mycket hög och uppskattades vara 100% vid 60 års ålder i en studie.30 exceptionella studier rapporterade på homozygota patienter eller digenism, associerade med mycket tidig och svår fenotyp.31-34 LMNA är en av de vanligaste generna som är involverade i dilaterad kardiomyopati. I den största studien av 324 patienter med DCM var prevalensen av lmna-mutation 7,5% i familjära fall och 3.6% i sporadiska fall, även om betydelsen av vissa varianter var oklar (i avsaknad av segregering i familjen).35 inga kliniska kriterier kan skilja DCM relaterat till LMNA-gen från andra genetiska eller icke-genetiska orsaker. Vissa kliniska prediktorer för lmna-mutation föreslogs emellertid hos DCM-patienter: närvaro av skelettmuskulaturinvolvering, supraventrikulär arytmi, ledningsdefekt, lätt dilaterad vänster ventrikel, oavsett familjehistoria.36,37 faktum är att förekomsten av lmna-mutationer ökade till ~30% hos patienter med DCM och ledningsdefekt,37,38 men var mycket sällsynt hos patienter med isolerad DCM21,37 eller isolerad förmaksflimmer.39 Serumkreatinkinas ökas i endast en del av mutationsbärare (<30 %), med mild höjning (vanligtvis två gånger normalvärde) och anses inte som en stark prediktor för LMNA-mutation.12,17,36,37
hjärtkomplikationer
de viktigaste hjärtfunktionerna beskrivs i princeps-studien om DCM och ledningsdefekt relaterad till lmna-mutationer.12 av 39 patienter med hjärtsjukdom (medelålder vid början 38 år, intervall 19 till 53) Från fem familjer, 34 patienter (87 %) hade atrioventrikulärt block (AVC) eller sinusnoddysfunktion, 23 (59 %) hade förmaksflimmer eller fladder och 25 (64 %) hade DCM (hjärttransplantation på sex). Observera att 21 patienter (54 %) implanterades med pace maker på grund av signifikant ledningsfel. I denna studie var 20 ytterligare släktingar mutationsbärare men utan hjärtabnormaliteter var alla yngre än 30 år. Kliniska särdrag sammanställdes sedan i en metaanalys av 299 mutationsbärare från familjer med DCM, EDMD eller LGMD1B.40 dysrytmi (ledningsdefekt, supra-ventrikulär eller ventrikulär arytmi) inträffade tidigt i livet (2 barn <10 år) och var mycket penetrerande: 74% hos de i åldern 20 till 30 år sedan 92% av patienterna över 30 år (se Figur 3). Typiskt initialt EKG visar en låg P-vågamplitud, PR-intervallförlängning och en normal QRS-varaktighet. Pace maker implanterades hos 3% av patienterna i åldern 10 till 20 och ökade sedan till 44% av patienterna efter 30 års ålder. Hjärtsvikt rapporterades vid en senare ålder, hos 10% hos patienter <30 år och ökade gradvis till 64% av patienterna över 50 år. Ventrikulär arytmi föreslogs som ganska frekvent i denna metaanalys eftersom nästan hälften av plötsliga dödsfall (16 patienter eller 46 %) inträffade hos patienter med en pace maker.40 efterföljande små studier eller fallrapporter observerade att ventrikulär arytmi eller lämplig defibrillatorbehandling kan inträffa före myokardiell dysfunktion/DCM41,42 och ibland som den första hjärtmanifestationen före ledningsdefekt.43,44 en särskild lmna-mutation (c.908-909delCT) föreslogs vara associerad med en snabb progression av ledningsdefekt och tidig plötslig död.27
hjärtdöd
kliniskt förlopp av laminopatier kännetecknas av en dålig prognos och en hög frekvens av större hjärthändelser. I en kohort på 105 DCM-patienter var kumulerad överlevnad signifikant sämre hos LMNA-mutationsbärare jämfört med icke-bärare.36 vid 45 års ålder hade 55% av mutationsbärarna kardiovaskulär död eller hjärttransplantation jämfört med 11% hos icke-bärare (p=0,0001 för global kumulerad överlevnadsjämförelse). I metaanalysen av 299 LMNA-mutationsbärare observerades hjärtdöd hos 76 patienter (medelålder 46 år) och plötslig död var vanligare än hjärtsviktdöd (46% av hjärtdöd respektive 12%).40 intressant plötslig död var liknande hos patienter med isolerad hjärtfenotyp och hos patienter med hjärt-och skelettmuskelfenotyp.40 nyligen rapporterade vi en multicenterstudie som noggrant undersökte prognosen för 269 Europeiska lmna-mutationsbärare under en medianuppföljning (FU) på 43 månader.45 denna retrospektiva studie bekräftade den höga risken för ventrikulär arytmi: 18% av patienterna utvecklade plötslig död, återupplivning eller lämplig defibrillatorbehandling. Hos patienter med defibrillator implanterad vid baslinjen var frekvensen av lämplig behandling under FU 13% per år i sekundär prevention och 8% per år i primär prevention. Sammantaget var hjärtdöd på grund av plötslig död dock lägre än hjärtdöd på grund av hjärtsvikt (31 respektive 47%).45
förutsägelse av hjärtdöd
få studier undersökte den prediktiva rollen för hjärt-och icke-hjärtfunktioner på prognosen för mutationsbärare. Vår monocentriska studie av 94 italienska mutationsbärare under en FU på 57 månader identifierade två oberoende riskfaktorer för totala hjärthändelser: NHYA klass III till IV och mycket dynamisk tävlingsidrott för 10 år i 10 år.30 i samma studie var typen av mutation inom lmna-genen (splice site mutations) och historia av tävlingsidrott oberoende riskfaktorer för plötslig hjärtdöd (SCD). I en studie av 19 mutationsbärare med ledningsdefekt som kräver en pace maker, men normal vänster ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) implanterades kardioverter defibrillator systematiskt och åtta patienter (42 %) fick lämplig defibrillatorbehandling under en FU på 34 månader, vilket tyder på defibrillatorimplantation i närvaro av signifikant ledningsdefekt.42 men signifikant ledningsdefekt befanns inte vara en riskfaktor i två större kohorter på 94 och 269 patienter.30,45 elektrofysiologisk undersökning och inducerbar ventrikulär takykardi var inte en riskfaktor för SCD i studien av 19 patienter.42 nyligen fokuserade studien av 269 mutationsbärare specifikt på förutsägelsen av SCD.45 vi identifierade fyra oberoende och kumulativa riskfaktorer för malign ventrikulär arytmi (SCD, återupplivning, lämplig defibrillatorbehandling) (se Figur 4): LVEF <45% vid den första kliniska kontakten, icke-ihållande ventrikulär takykardi, manligt kön och en specifik mekanism för lmna-mutation (icke missense-mutation: ins-del/trunkering eller mutationer som påverkar skarvning). Ingen malign ventrikulär arytmi inträffade hos patienter med noll eller en riskfaktor så att defibrillatorimplantation föreslås i närvaro av minst två av dessa riskfaktorer.45
Öppna i ny flik
patofysiologi
förståelse för hur mutationer i en gen, LMNA, som kodar för allestädes närvarande uttryckta proteiner, lamin A/C, kan ge upphov till defekter som specifikt påverkar myokardiet, förblir hittills en olöst utmaning. Många studier har försökt lösa detta mekanistiska pussel med hjälp av vävnader och / eller celler som är tillgängliga från muterade patienter eller olika cellulära och djurmodeller som har skapats i ett försök att fenokopera det mänskliga sjukdomssammanhanget.46
Lamin A/C-uttryck utforskat i olika explanterade hjärtvävnader från patienter som bär nonsens lmna-mutationer avslöjade minskad lamin A / C-nivå, dvs haplo-insufficiens i kardiomyocytkärnorna.17,37 detta beror antingen på nedbrytningen av det muterade mRNA som bär ett för tidigt stoppkodon via den icke-sensmedierade sönderfallsvägen eller på nedbrytningen av motsvarande stympade laminat A/C av proteasomen.47 vad gäller missense-mutationer kan lamin A / C-expressionsnivåerna variera från normal till reducerad, vilket i dessa fall ligger till grund för den dominerande negativa effekten av det mutanta proteinet.37 nyligen analyserade vi det kvantitativa genuttrycket av LMNA hos 311 patienter med DCM och observerade att lmna-mRNA-uttryck från perifert blod och myokardium reducerades hos DCM-patienter med LMNA-mutation (p<0,001).48 därför kan reducerad mRNA-expressionsnivå i blod vara en ny potentiell biomarkör prediktiv för hjärtlaminopatier. Ultrastrukturanalyser av explanterade hjärtan som bär olika mutationer avslöjade fokala störningar och blebbildning av kardiomyocytkärnmembran.37 dessa strukturella kärnavvikelser är associerade med förändrad kromosomal positionering och onormalt genuttryck.49 patogeniciteten hos flera missense lmna-varianter har undersökts och desmonstrated onormala intranukleära aggregat när de överuttrycks i heterologt sammanhang såsom Hela cells50 eller C2C12 myoblaster.39
Öppna i ny flik
för att gå längre in i de patofysiologiska mekanismerna har många murina modeller skapats.46 möss som saknar lamin A/ C (Lmna -/ -) uppvisar muskeldystrofi, dilaterad kardiomyopati, tecken på axonal neuropati, minskning av fettvävnad och dör vid åtta veckors ålder.51-53 de heterozygota lmna + / – mössen, som uttrycker 50 % av lamin A / C, utvecklar arrytymi och ledningsdefekter vid 10 veckors ålder, i samband med apoptos i ledningsvävnaden, utvecklar mild ventrikel dilatation med ett års ålder och 20% av dem dör efter åtta månaders ålder.6,54 undersökning av mekanotransduktionsvägar avslöjade onormalt desmin-nätverk och defekt kraftöverföring
i både lmna-/- och Lmna+/- möss, associerade i det senare med reducerat hypertofiskt svar efter transaortisk sammandragning.52,55 ki-LmnaH222P, knock-in-möss som reproducerar LMNA p.His222Pro-mutationen identifierad hos EDMD-patienter, utvecklade muskeldystrofi och DCM-CD som liknar det mänskliga tillståndet,56 vid homozygot tillstånd. Mikroarrayanalys av hjärtgenuttryck utförd vid incipiensen av hjärtfel, desmonstrated onormal aktivering av olika grenar av MAP-kinasskaskaden (ERK1/2, JNK, p38a) och av AKT-signalväg, som kopplar mutationen till kontraktil dysfunktion och myokardiell fibros.57-59 en annan knock-in-modell skapades för att studera DCM-CD, KI-LmnaN195K, som reproducerar en DCM-CD-relaterad LMNA-mutation. Homozygota möss utvecklade DCM-CD med minimal eller ingen muskeldystrofi och dog vid tre månader på grund av arytmi. Transkriptionsfaktorn Hf1b / Sp4 och connexin 40 och 43 var felaktigt uttryckta/misslokaliserade i mutanta hjärtan. När det gäller knock-out-möss visade desmin onormal organisation.60
sammantaget tyder dessa observationer på att lmna-mutationer kan orsaka kardiomyopati genom haploinsufficiens och/eller dominerande negativ effekt, med störning av kardiomyocytens interna organisation och/eller förändring av genuttrycket av transciptionella faktorer och proteiner som är involverade i olika signalvägar, alla väsentliga för normal hjärtutveckling, åldrande och funktion.
perspektiv för terapi
även om patofysiologin för hjärtlaminopatier återstår att klargöras, analyserna av musmodellerna som fenokopi den mänskliga sjukdomen tillät att testa flera terapeutiska metoder. Den första metoden som testats har varit farmakologisk. Inhibitorer av olika grenar av MAPK-och AKT-vägarna i ki-LmnaH222P-mössen fördröjer inte bara starten utan saktar också utvecklingen av hjärtsjukdomen.57,61-64 eftersom vissa MAPK-hämmare har testats hos människor under kliniska prövningar för andra indikationer, förtjänade deras effekt och säkerhet vid laminopati ytterligare undersökningar. Kalciumsensibiliseraren ger också fördelaktiga effekter på kontraktil funktionen och leder till ökad överlevnad hos mössen.65
ett annat möjligt tillvägagångssätt är genterapi. Faktum är att kombination av stamcellsbaserade tillvägagångssätt med genredigeringsteknik nyligen har rapporterats för laminopati och representerar en attraktiv terapeutisk strategi.66 homolog rekombinationsbaserad genkorrigering av flera lmna-mutationer med hjälp av hjälparberoende adenovirala vektorer (Hddvs) visade en mycket effektiv och säker metod för att korrigera mutationer i humana inducerade pluripotenta stamceller (hIPSC).66 det snabba framstegsområdet för hIPSC67 kommer säkert att leda till innovativa terapeutiska tillvägagångssätt inom en snar framtid.
slutligen kan förbättring av terapeutisk hantering komma från mycket tidig behandling med läkemedel som redan används hos människa vid hjärtsvikt. Vi utformade prekliniska mutationsbärare från familjer med dilaterad kardiomyopati och ACE-hämmare (PRECARDIA) studie som är en multicenter randomiserad dubbelblind studie (perindopril kontra placebo) föreslås deltagare utan signifikant systolisk dysfunktion men som är mutationsbärare från familjer med dilaterad kardiomyopati (oavsett den underliggande genen) för att fördröja eller förhindra systolisk dysfunktion. Anmälan av deltagare pågår.68
nyckelmeddelanden för kardiologen
identifiering av mutationer i LMNA-genen i klinisk praxis ökar snabbt så att kardiologer allt oftare ställs inför svåra frågor om optimal hantering av patienter och släktingar. Följande avsnitt sammanfattar kortfattat den ledning Vi föreslår, som återspeglar vår personliga syn och bygger på tillgängliga data och vår erfarenhet.
När ska kardiologen misstänka en Laminopati?
diagnosen bör misstänkas hos en patient med DCM och ledningsdefekt (atrioventrikulärt block eller sinusnoddysfunktion) eller DCM och skelettmuskelavvikelse (muskelsvaghet/slöseri, senkontrakt, ökad kreatinkinasnivå) eller DCM föregås (några år tidigare) av surpa-ventrikulär eller ventrikulär arytmi, oavsett familjär sammanhang (familjär eller sporadisk form).
Hur kan vi bekräfta en Laminopati?
diagnosen, om den misstänks på grund av ovanstående kriterier, bör bekräftas genom genetisk testning med analysen av lmna-genen. När konventionell lmna direkt sekvensanalys inte identifierar en mutation i suggestiva stamtavlor, alternativa strategier såsom multiplex ligationsberoende sondförstärkning kan diskuteras för att detektera stora genarrangemang.69 differentiella diagnoser inkluderar andra gener såsom SCN5A, DESMIN, DMPK (Steinert), dystrofin och desmosomala gener.
Vad är det kliniska förloppet av en Laminopati?
sjukdomen är förknippad med en dålig prognos, relaterad till hjärtsvikt och plötslig hjärtdöd (orsakad av ledningsfel eller ventrikulär arytmi). Första hjärtuttrycket inkluderar ledningsdefekt (avb typ 1) eller supra-ventrikulär arytmi, vanligtvis mellan 20 och 30 år. DCM är vanligt mellan 30 och 50 år. Ventrikulär arytmi kan förekomma vid olika stadier av sjukdomen. Skelettmuskelsvaghet eller slöseri kan vara frånvarande eller kan uppstå i ett sent skede. Ett ämne kan bara utveckla en del av funktionerna och hjärtuttrycket eller kronologin kan vara annorlunda bland släktingar inom en viss familj.
Vad är den Screening som kan föreslås för patienterna och släktingarna?
diagnosen hos en patient bör leda till regelbunden hjärtundersökning inklusive elektrokardiogram (EKG), ekokardiografi, Holter-EKG och träningstestning. Skelettmuskelundersökning och kreatinkinasdosering är också motiverade. Hjärtundersökning, eller prediktiv genetisk testning, föreslås för alla första graden-släktingar inom familjen (från 10-12 år).70
Vad är det terapeutiska som för närvarande bör föreslås?
tävlingsidrott bör avskräckas hos alla LMNA-mutationsbärare, oavsett sjukdomsstadiet och förekomsten av hjärtabnormaliteter. Myokardiell systolisk dysfunktion, supra-ventrikulär arytmi och ledningsdefekt bör regelbundet screenas för och leda till icke-specifik hantering (ingen specifik indikation för pace maker implantation till exempel) utom noggrann användning av läkemedel med negativ kronotropisk effekt i frånvaro av en pace maker. Däremot finns det en hög och tidig risk för ventrikulär arytmi. Cardiovertor defibrillator kan föreslås i närvaro av två kriterier bland de fyra följande: LVEF <45 %, icke-ihållande ventrikulär takykardi, manligt kön och icke-missense LMNA-mutation. Om endast manligt kön och icke-missense lmna-mutation är närvarande är situationen dock inte tillräcklig för att föreslå en defibrillator. Även om det är baserat på mindre bevis verkar det också möjligt att föreslå defibrillatorimplantation i närvaro av signifikant ledningsfel som kräver en pace maker implantation.
