a acatisia associada ao consumo excessivo de álcool e o tratamento com quetiapina XR em doentes dependentes do álcool

Abstract

o consumo excessivo de álcool contribui para movimentos involuntários do corpo, tais como a acatísia. A cetiapina demonstrou aliviar os sintomas da acatisia; no entanto, a sua eficácia na população dependente do álcool não está bem estabelecida. Assim, procurámos identificar a eficácia da quetiapina no tratamento da acatisia em doentes fortemente dependentes do álcool para consumo. 108 participantes de estudos que consumiram álcool pesado do sexo masculino e feminino receberam 13 semanas de quetiapina XR. Antecedentes de consumo de álcool (Followback da linha temporal, TLFB), depressão (escala de Avaliação da depressão de Montgomery-Asberg, MADRS) e movimento (escala de akathisia Barnes, barras) foram recolhidas no início (0 W), semana 6 (6 W) e semana 12 (12 W). Foram avaliados o papel do consumo de álcool, os sintomas de depressão e a eficácia da quetiapina no tratamento da acatísia. Em doentes sem sintomas de depressão (MADRS baixas), o tratamento com quetiapina diminuiu os sintomas de acatisia. Os doentes com depressão clinicamente significativa (Rams elevadas) notificaram um aumento significativo das medidas de acatísia com 6 W, que eventualmente diminuíram com 12 W para valores inferiores aos valores basais. O aumento da acatísia a 6 W correspondeu a um aumento significativo das bebidas totais dos pacientes e do padrão de consumo pesado. O tratamento com quetiapina reduziu progressivamente a ocorrência de acatisia em doentes dependentes do álcool que não apresentam sintomas de depressão. O tratamento com quetiapina reduziu a acatisia ao longo do tempo em bebedores pesados que tinham sintomas clinicamente significativos de depressão.

1. Introdução O consumo excessivo de álcool durante um período prolongado pode ter efeitos neurocognitivos adversos . O consumo moderado de álcool pode melhorar transitoriamente os sintomas associados à movimentação , tais como tremores essenciais , distonias e tiques . No entanto, o consumo crónico de álcool pode desencadear ou agravar situações hipercinéticas, tais como acatísia, chorea e mioclonia . Delirium tremens é uma forma grave de abstinência do álcool com sintomas de tremores, agitação e alteração da função mental, atingindo um máximo de cerca de 72 horas após a última bebida .

a FDA aprovou a quetiapina (Seroquel®) para o tratamento da esquizofrenia, perturbação bipolar e depressão. A maioria dos ensaios clínicos realizados até agora demonstraram eficácia da quetiapina para aliviar os sintomas de depressão, ansiedade e insónia . Adicionalmente, a quetiapina melhorou os sintomas de acatisia, discinesia e outros movimentos motorizados involuntários pré-existentes quando utilizada em ensaios clínicos para o tratamento de síndromes psicóticos, demência e doença de Parkinson . Quando comparado com a risperidona e a olanzapina no tratamento da doença de Parkinson com ou sem demência, o tratamento com quetiapina foi igualmente eficaz e adicionalmente não agravou os sintomas motores dos doentes . Em comparação com um antipsicótico típico como a clorpromazina, os doentes tratados com quetiapina apresentaram uma menor incidência de sintomas Parkinsónicos (32% versus 5%) .

os doentes com dependência concomitante de álcool e depressão partilham uma neuropatologia molecular subjacente comum e, portanto, têm uma apresentação fenotípica clínica semelhante . O abuso de álcool e a depressão clínica têm sido associados individualmente a distúrbios do movimento, tais como acatísia. Fornazzari e Carlen relataram o desenvolvimento de acatísia em doentes durante a abstinência do álcool . Um grande estudo de Baynes et al. o envolvimento de 120 indivíduos relatou uma associação que se aproximava da significância () entre as medidas de depressão e o desenvolvimento da acatísia . No entanto, o tratamento da acatísia na população de consumo pesado com depressão clinicamente significativa continua a ser uma área sem corpo. Esta lacuna no nosso conhecimento pode limitar a nossa capacidade de tratar distúrbios do movimento em alcoólicos que são susceptíveis de ter sintomas de depressão. Utilizando o item de avaliação global da escala das barras, a quetiapina foi associada a uma redução estatisticamente significativa da acatisia . Assim, procurámos investigar se a quetiapina reduziu a acatisia em doentes dependentes do álcool. Também estudámos os efeitos da história de beber e beber activamente durante o tratamento com quetiapina XR.

2. Doentes e métodos

2, 1. População participante no estudo

este estudo é um dos braços de investigação de um protocolo maior (ClinicalTrials.gov: NCT # 00498628) que foi apoiado pelo Instituto Nacional de abuso de álcool e alcoolismo. Esta investigação avaliou a eficácia do quetiapina XR na redução da acatisia em doentes dependentes do álcool com níveis elevados e baixos de depressão. Um total de 108 homens e mulheres receberam o tratamento (Quadro 1).

os critérios de inclusão utilizados neste estudo foram o diagnóstico da dependência do álcool (usando o manual de diagnóstico e Estatística de transtornos mentais, Quarta Edição) e a idade entre 18 e 64 anos. Os homens consumiram 10 ou mais bebidas por dia, enquanto as mulheres consumida 8 ou mais bebidas por dia para menos de 40% dos últimos 60 dias 90 dias, beber (avaliação de linha de tempo Followback, TLFB), e todos apresentaram 0.00 respiração nível de álcool no momento do consentimento. Principais exclusões incluídas outras drogas psicoativas dependência no ano passado, urina positiva de tela para as drogas, participação em outros farmacológico/estudos comportamentais nos últimos três meses, tempo de vida, o diagnóstico de depressão maior ou transtorno alimentar, uso de antidepressivos (últimos 30 dias) e/ou antipsicóticos (últimos 14 dias) antes da randomização, e uma pontuação ≥10 na Clínica do Instituto de Retirada de Avaliação de Álcool.

2.2. Procedimentos e avaliações

os participantes no estudo receberam quetiapina XR (Seroquel XR® AstraZeneca, Wilmington, DE) durante três meses em comprimidos de 50 e 200 mg . Foram avaliadas avaliações clínicas e subjectivas do valor basal (0 W), semana 6 (6 W) e final da semana 12 (ou durante a semana 13, 12 W). A dose do medicamento foi titulada nas primeiras duas semanas até uma dose alvo de 400 mg/d, que continuou até à Semana 12, seguida de uma semana de redução gradual da dose. Todos os indivíduos receberam gestão médica (MM) que incluiu a avaliação dos efeitos colaterais da medicação, educação dos participantes, e aconselhamento sobre a bebida .

2.3. Recolha de dados, paradigma estatístico e análise

a demografia Individual foi coletada incluindo idade (anos), sexo (masculino ou feminino), peso (lbs.), and drinking (TLFB) history. Idade, peso e Bebida recente foram incluídos como covariantes, conforme necessário. Usamos as seguintes medidas recentes do TLFB: total de bebidas (TD90); bebidas médias por dia de beber nos últimos 90 dias (AvgDPD90); número de dias de bebida nos últimos 90 dias( NDD90); e dias de bebida pesados nos últimos 90 dias (HDD90). Além disso, houve um período de 1 mês, durante a fase de recrutamento, quando semelhante beber história medidas também foram coletados por 30 dias (TD30, HDD30, NDD30, e AvgDPD30). Seis semanas e doze semanas de avaliação da história de consumo de álcool foram coletadas usando TLFB para o intervalo de 2 semanas antes da visita.

os doentes foram categorizados pelas suas pontuações basais das Rams (MADRS elevadas ou clinicamente significativas se > sete; e MADRS baixas ou nível clinicamente não significativo se ≤ sete) . A presença de pontuações clinicamente significativas de RAMS foi utilizada como variável primária independente. Comparámos a prevalência de acatísia como resultado primário do estudo em doentes com depressão clinicamente significativa e clinicamente não significativa e utilizámos o instrumento da escala de classificação de Acatísia Barnes (BARS) para recolher dados sobre acatísia. As barras foram concebidas para avaliar a gravidade da acatisia induzida pelo fármaco ou da doença de Parkinson e têm sido utilizadas regularmente desde a sua adopção em 1989 em estudos clínicos envolvendo a avaliação da acatisia. A avaliação quantitativa da acatísia é possível quando se tem em conta tanto a experiência subjectiva como os sinais e características objectivos . Para testar o efeito do tempo, avaliamos a prevalência de acatísia durante o período de tratamento usando a análise do Qui-quadrado. Usámos uma análise univariada da variância (UANOVA) para caracterizar o consumo recente de álcool em cada ponto temporal entre os dois grupos depressivos (utilizados como factor) e ainda com a prevalência de acatísia relatada dentro de cada grupo de MADRS. Também relatamos a avaliação de abstinência de álcool (CIWA) correspondente do Instituto Clínico para estes pacientes. Também realizamos análises repetidas da variância entre a linha de base, semana 6, e o final da avaliação do estudo de acatísia entre grupos de MADRS baixas e MADRS altas. As plataformas de análise de dados utilizadas neste estudo foram SPSS 22.0 (IBM, Chicago, IL), MS Office Excel 2013 (MS Corp., Redmond, WA), e GraphPad prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). O nível de significância estatística foi fixado em . A importância estatística ou os níveis de tendência são assinalados conforme necessário.

2.4. Limitações do estudo

houve três vezes mais homens do que mulheres neste estudo, mas uma vez que isto ocorreu em todos os grupos uniformemente, não restringiu a análise; no entanto, entre a análise sexual não pôde ser realizada. Houve algumas desistências durante o curso do estudo e 4-5% dos pontos de dados totais não puderam ser incluídos neste estudo devido a valores em falta. Os dados da análise estatística não foram conclusivos na semana 12 devido à baixa prevalência de acatísia desde então seus sintomas provavelmente melhoraram com o tratamento.

3. Resultados e discussão

3.1. Caracterização dos doentes e antecedentes de consumo

de 108 doentes incluídos, 31 doentes mostraram um nível de depressão clinicamente significativo utilizando a escala de RAMS. As medidas demográficas foram comparativamente semelhantes em todos os subgrupos diferenciados pelo grupo MADRS (Quadro 1). Os pacientes que consumiam pelo menos 10 bebidas por dia corresponderam ao perfil de bebedores muito pesados . Havia mais machos e pesavam mais do que fêmeas em ambos os grupos. Não houve nenhum efeito principal significativo de qualquer um dos marcadores de história demográfica ou de consumo de álcool entre os dois grupos de MADRS, e estes pacientes também corresponderam aproximadamente na idade e história de consumo de álcool. Descobrimos que a Cetiapina reduziu a ocorrência de acatisia na população muito pesada de doentes que bebem no grupo com depressão clinicamente significativa (pontuações elevadas das MADRS). As pontuações CIWA para a avaliação da gravidade da abstinência de álcool não mostraram qualquer significado clínico ao longo do período de estudo (Tabela 1). No início, verificou-se uma elevação estatisticamente significativa das Pontuações CIWA em doentes com Rams elevadas; no entanto, numericamente esta elevação não foi clinicamente significativa.

3.2. Prevalência e caracterização das medidas de acatisia

realizámos uma análise repetida da variância para medir a gravidade da acatisia utilizando a avaliação das barras na semana 6 e na semana 12, comparando a partir dos valores de base para identificar se existe algum contraste significativo entre as linhas de tempo devido à comunicação das Rams. Descobrimos que havia um contraste significativo de tempo . Esta constatação corrobora a nossa avaliação de que o curso temporal do tratamento tem um efeito significativo na melhoria da acatísia, demonstrado pela redução gradual da extensão da notificação da acatísia em ambos os grupos. Notavelmente, houve também um nível de contraste trending efeito no tempo e severidade MADRS para relatórios acatisia, . Isto sugere que a Cetiapina estava reduzindo ativamente os sintomas de acatisia em ambos os grupos. No entanto, houve uma diferença de tendência entre os dois grupos, para os quais a avaliação da prevalência de acatísia em cada momento foi testada mais adiante. Realizámos uma análise do Qui-quadrado para separar este efeito do tratamento com quetiapina na ocorrência de acatisia entre os dois grupos. Além disso, não houve alteração no significado observado quando os marcadores de história de consumo de álcool foram incluídos. Outros estudos que estudaram a eficácia do Propranololol e do Lorazepam no tratamento da acatísia também relataram alívio dependente do tempo dos sintomas da acatísia. Existem evidências substanciais de que os antagonistas da 5-HT2A são bem sucedidos no tratamento dos sintomas da acatísia, exclusivamente acatísia induzida por neurolépticos . Uma parte da população de indivíduos neste estudo relatou sintomas de acatísia devido à abstinência do álcool, independentemente do nível de base das Rams. Os nossos dados sugerem que a continuação do tratamento com quetiapina XR melhorou os sintomas de acatísia, especialmente em doentes com depressão clinicamente significativa (MADRS elevadas), quando houve diminuição simultânea da ingestão de álcool.

posteriormente, efectuámos testes qui-quadrados para avaliar o significado da ocorrência de acatísia durante o tratamento com quetiapina por nível de depressão (Tabela 2). No início, os doentes em ambos os grupos de RAMS apresentaram sintomas de acatísia; no entanto, não houve diferenças significativas entre os dois grupos. A ocorrência de acatisia mais do que duplicou a 6 W em relação aos dados de base (0 W) no grupo das MADRS elevadas. Curiosamente, a incidência de acatísia (44, 4%) no grupo de MADRS elevados na semana 6 foi também quatro vezes superior à ocorrência correspondente de acatísia no grupo de MADRS Baixos (Tabela 2). Os nossos dados são consistentes com um estudo publicado recentemente, que investiga a eficácia da quetiapina no tratamento da dependência do álcool em doentes diagnosticados com perturbação bipolar. Os autores descobriram que, embora o tratamento com quetiapina não tenha permitido a diminuição antecipada da ingestão de álcool, os doentes apresentaram um aumento dos sintomas de acatísia às 6 semanas (pontuação dos bares ), mas não às 12 semanas . No início, a probabilidade de ocorrência de acatisia no grupo de MADRS elevados em comparação com o grupo de MADRS Baixos foi baixa. No entanto, na semana 6, esta probabilidade aumentou para níveis moderados significativos de ocorrência na mesma comparação que também foi estatisticamente significativa (Tabela 2). Na linha de base e a 12 W, a relação de probabilidade entre os dois grupos manteve-se baixa, testada por análises Qui-quadrado. Às 12 semanas, a incidência de acatisia no grupo de MADRS elevadas caiu para 9%, uma diminuição ~5 vezes de 6 W e uma diminuição 2 vezes do valor basal. Os doentes que apresentaram diminuição das Pontuações de acatísia após 6 semanas de tratamento, também baixaram correspondentemente as pontuações das Rams. Esta constatação pode ser explicada pelos níveis mais baixos dos marcadores de bebida pesados [Figura 1 (c)].

(a) 0 semanas

(b) 6 semanas

(c) 12 semanas

(a) 0 semanas
(b) 6 semanas
(c) 12 semanas

Figura 1

Nível do consumo de álcool em pacientes dependentes por MADRS de grupo e elaboração de relatórios de acatisia. a) Bebidas totais de base (TD30) por MADRS e akathisia. (b) total de bebidas (TD semanas 4-6) na semana 6 por MADRS e akathisia. c) total das bebidas (TD semanas 10-12) na semana 12 pelas MADRS e akathisia. Dados apresentados como M ± SE (Média com erro padrão). O significado foi definido .

Na baixa MADRS grupo, a ocorrência de acatisia continuamente ignorados durante todo o curso do tratamento com 5-dobre redução em 12 W da linha de base de ocorrência (0 W), que também apoia o papel da Quetiapina na redução da acatisia em excesso de bebida alcoólica em pacientes sem qualquer contínua clinicamente significativos de depressão, que estavam ativamente de beber. Assim, o objectivo principal deste estudo foi determinar se a quetiapina XR reduz a acatisia em doentes dependentes do álcool. Descobrimos que foi em ambos os grupos de depressão. Acatísia é geralmente associada com o sentimento de inquietação interior, desconforto mental, agitação, ou disfonia, que pode ser intensa . A ocorrência e redução da acatisia foram também avaliadas em vários estudos que utilizaram antipsicóticos atípicos incluindo clozapina , olanzapina , quetiapina , ziprasidona e outros.Com base em nossos achados, também relatamos que houve um aumento na acatísia no grupo de MADRS altas em 6 semanas de tratamento, e foi importante identificar a causa para tal aumento. A acatísia também foi relatada como sendo primária ou secundária ao consumo de drogas . Sabe-se que as alterações de movimento podem ser provocadas pelo consumo de álcool . Encontramos um aumento na acatisia relatado em 6 semanas e avaliados recente potável em quantidade e beber padrão na linha de base, de 6 W e 12 W pontos de tempo para identificar se este aumento foi devido a um efeito adverso direto de Quetiapina tratamento, uma mudança no padrão de beber, ou a interação da Quetiapina com consumo em alta MADRS grupo.

as bebidas totais (marcador de bebidas pesadas) registadas em todos os momentos foram mais elevadas nos doentes que apresentaram acatísia no grupo das mães elevadas. Não encontramos diferenças significativas no consumo ou na linha de base (0 W) ou no final do estudo (12 W) entre os pacientes que apresentaram acatisia e aqueles que não o fizeram (Figuras 1(a) e 1(c)). No entanto, às 6 semanas de tratamento, as bebidas totais relatadas foram aproximadamente quatro vezes mais em doentes que apresentaram sintomas de acatísia no grupo de MADRS elevadas (Figura 1(b)) E foram altamente estatisticamente significativas. A quantidade de bebidas alcoólicas influenciou potencialmente a incidência de acatísia a 6 W no grupo de MADRS mais elevados. Uma proporção considerável de doentes com depressão e doenças relacionadas relatou maior susceptibilidade ao consumo excessivo de álcool . Curiosamente, no grupo de pacientes com baixa MADRS pontuações, o total de bebidas diminuiu ao longo do tempo, e os pacientes que exibiram acatisia não mostram diferenças significativas no total de bebidas em comparação com aqueles que não têm acatisia, afirmando o seu papel de beber e clinicamente relevante do nível de MADRS na aparência de acatisia sintomas em 6 semanas, no alto MADRS grupo.

dias pesados de consumo de álcool (outro marcador de consumo excessivo a partir do questionário TLFB, HDD30) no início do estudo foram mais elevados em doentes com acatísia no grupo das mulheres elevadas. No entanto, foram mais elevadas nas avaliações de 6 e 12 semanas(Figuras 2 a) e 2 c). O HDD às 6 semanas mostrou uma elevação significativa nos doentes que exibiram acatísia (Figura 2(b)) em comparação com os que não o fizeram, no grupo das MADRS elevadas. No grupo das mulheres com idades baixas, o número total de dias de consumo pesado diminuiu progressivamente à medida que o tratamento continuava e a frequência de dias de consumo pesado era semelhante em doentes com acatísia em comparação com os doentes sem acatísia.

(a) 0 semanas

(b) 6 semanas

(c) 12 semanas

(a) 0 semanas
(b) 6 semanas
(c) 12 semanas

Figura 2

Frequência de consumo pesado de álcool dias (HDD) em pacientes dependentes de álcool por MADRS e relatórios de acatisia. a) frequência inicial (0 semanas) dos dias pesados de consumo de álcool (HDD30) pelas mães e acatísia. B) dias pesados de consumo de álcool (TD semanas 4-6) na sexta semana pelas mães e acatísia. c) dias pesados de consumo de álcool (TD semanas 10-12) na semana 12 pelas mães e acatísia. Dados apresentados como M ± SE (Média com erro padrão). O significado foi definido .

tanto a quantidade quanto o padrão de bebedouros pesados foram influentes no aumento da incidência de acatísia no grupo de MADRS altas às seis semanas. A quantidade e o padrão de bebidas alcoólicas pesadas foram mais baixos neste grupo, tanto no início como às 12 semanas de tratamento. Por outro lado, no grupo de MADRS baixas, não encontramos nenhum aumento significativo nos padrões de consumo de álcool pesado durante o tratamento, e a ocorrência de acatísia diminuiu progressivamente ao longo do tempo. Assim, não observámos qualquer influência de beber sozinho ou da sua interacção com a quetiapina em doentes que não apresentavam sintomas clinicamente significativos de depressão. Nenhum outro marcador de bebida mostrou diferenças significativas entre os dois grupos. Não encontramos nenhuma interação entre grupos MADRS e a presença de acatísia.

4. Conclusões

quetiapina XR parecia aliviar os sintomas de acatísia em doentes muito pesados dependentes do álcool (AD) que não apresentavam sintomas clinicamente significativos de depressão. Em doentes dependentes do álcool com sintomas de depressão clinicamente significativos, os efeitos do quetiapina XR na redução da acatísia não parecem começar antes das primeiras seis semanas de tratamento. O aumento da quantidade e do padrão de consumo excessivo de álcool desempenhou potencialmente um papel significativo na exacerbação dos sintomas de acatísia em doentes com excesso de consumo de álcool. No entanto, com a continuação do tratamento com quetiapina XR, os doentes com AD apresentaram uma redução significativa da incidência de acatísia. Os resultados do presente estudo alargam a nossa compreensão da interacção entre beber álcool pesado, presença de sintomas clinicamente significativos de depressão, e a eficácia do quetiapina XR no alívio dos sintomas de acatísia em doentes muito pesados dependentes do álcool para consumo. Foi relatado que a acatisia piorou ou emergiu como um novo sintoma durante a abstinência de álcool em alcoólicos crónicos . Sabe-se que a dependência do álcool é uma condição de co-morbilidade frequente em doentes deprimidos . Os resultados do nosso estudo mostram que um medicamento antidepressivo como o quetiapina XR pode reduzir a acatisia potencialmente resultante da abstinência de álcool.

Abreviaturas

Interesses Concorrentes

Todos os autores declaram a inexistência de conflitos de interesses.Este estudo foi apoiado pela seguinte subvenção: NIAAA (NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). A Sra. Marion McClain deu apoio editorial.