A doença de Parkinson

definição

doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa comum. Tipicamente começando na sexta ou sétima década de vida, é caracterizado pelo início unilateral do tremor de repouso em combinação com vários graus de rigidez e bradiquinésia. PD foi originalmente descrito por James Parkinson (1755-1824), um homem de muitos talentos e interesses. Parkinson published works on chemistry, paleontology, and other diverse topics. No início de sua carreira, ele foi um ativista social defendendo os direitos dos pobres e desprivilegiados. Seus esforços nesta área foram suficientes para resultar em sua prisão e comparência perante o Conselho Privado em Londres em pelo menos uma ocasião. Em colaboração com seu filho, que era cirurgião, ele também ofereceu a primeira descrição na língua inglesa de um apêndice rompido. Sua pequena mas famosa publicação, “Essay on the Shaking Palsy”, foi publicada em 1817, sete anos antes de sua morte. As descrições clínicas de 6 casos foram notáveis em parte porque ele nunca realmente examinou as pessoas que ele descreveu. Em vez disso, ele tinha simplesmente observado essas pessoas nas ruas de Londres.

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prevalência

PD está entre as doenças neurodegenerativas mais comuns, afetando aproximadamente 1,5% a 2,0% das pessoas com idade igual ou superior a 60 anos.

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patofisiologia

embora a etiologia da PD não seja completamente compreendida, a condição provavelmente resulta de uma confluência de fatores. O primeiro é um desgaste relacionado com a idade e a morte dos cerca de 450 mil neurônios produtores de dopamina no pars compacta da substância negra.1 para cada década de vida estima-se que haja uma perda de 9% a 13% destes neurônios. Pacientes que vivem tempo suficiente estão destinados a perder 70% a 80% destes neurônios antes que os primeiros sinais e sintomas da doença apareçam. Esta atrito relacionada com a idade também pode ser a explicação para os achados sutis extrapiramidais que são frequentemente observados no paciente octogenário.

A descoberta, em 1980, a neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine–1-metil-4-phenylpyridinium), um precursor da MPP+ e um subproduto do consumo ilícito de drogas de síntese, tem contribuído de forma destacada para a proposta etiologias para PD.2 MPTP pode ser produzido acidentalmente durante o fabrico de MPPP, uma droga opióide sintética com efeitos semelhantes aos da morfina e da meperidina. Os efeitos indutores de Parkinson do MPTP foram descobertos pela primeira vez após ingestão acidental como resultado de MPP contaminada.

após a descrição original dos efeitos do MPTP nas células produtoras de dopamina da substância negra, foi descrita uma série de outras neurotoxinas ambientais que podem contribuir para o desenvolvimento de sintomas parkinsónicos. Estas descobertas levaram à sugestão de que PD poderia surgir como resultado dos efeitos combinados do envelhecimento e exposições ambientais que aceleram o processo de morte celular Negra. The unusual clustering of persons who had worked in a Canadian recording studio who later developed PD (including the actor Michael J. Fox) é pensado para enfatizar a possível relação do ambiente com o desenvolvimento de doenças.

o terceiro componente do puzzle é a possibilidade de algumas pessoas poderem ter uma susceptibilidade genética pré-determinada aos insultos ambientais.3 embora se tenha observado que a PD ocorre em todo o mundo e em praticamente todos os grupos étnicos, há uma baixa incidência entre asiáticos e africanos em oposição aos caucasianos. Esta observação sugere que os fatores genéticos podem ter um papel no desenvolvimento da doença. Outras evidências envolvem estudos gêmeos, que inicialmente não conseguiram mostrar uma alta taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos, mas agora está sendo reconsiderada à luz de novas evidências.4

além disso, a história familiar parece ser um forte preditor, após a idade, para o desenvolvimento da doença. Um número de famílias na Grécia e na Itália com uma elevada penetração de DP mostraram ter uma mutação no cromossoma 4 para o gene alfa-sinucleína.5 outra anomalia genética no braço longo do cromossoma 6 foi identificada em doentes com uma forma autossómica recessiva peculiar de PD de início jovem. O produto proteico deste gene foi nomeado Parkin e parece promover a degradação de certas proteínas neuronais. Está intimamente relacionado com a família de proteínas ubiquitinas envolvidas em vários estados da doença neurodegenerativa.6 a pesquisa continua em um esforço para lançar luz adicional sobre a genética e para identificar genes que contribuem para a susceptibilidade e para a DP.

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sinais, sintomas e diagnóstico

o diagnóstico de DP é clínico. Um ponto de partida útil é começar por identificar o parkinsonismo como definido, provável ou possível. Usando várias clínicas extrapiramidais recursos (tremor de repouso, rigidez, bradicinesia, instabilidade postural e congelamento) o médico pode dizer com confiança que o paciente tem definido parkinsonismo se 2 dos 5 características estão presentes, com 1 a 2 sendo tremor ou bradicinesia.Uma vez feito o diagnóstico de parkinsonismo, é imperativo que o médico exclua as causas farmacológicas. Desde o reconhecimento de que a reserpina pode produzir efeitos secundários extrapiramidais, a lista de medicamentos que podem causar parkinsonismo continua a crescer a cada ano (Tabela 1). Além disso, a doença extrapiramidal inexplicável em um jovem deve sempre levar à exclusão da doença de Wilson, um distúrbio metabólico do metabolismo do cobre que pode levar a alterações degenerativas no cérebro.

O assimétrico e unilateral início de uma pílula de laminação tremor de repouso é, provavelmente, a melhor de clínica pista para sugerir PD, apesar de algumas parkinsonisms pode se manifestar em uma forma similar. Uma resposta robusta à levodopa é também considerada um forte indicador da PD verdadeira. Características atípicas que podem sugerir parkinsonismo estão listadas na Tabela 2. A dificuldade em distinguir com precisão entre doenças neurodegenerativas que têm características extrapiramidais parkinsonianas (atrofia múltipla do sistema, paralisia supranuclear progressiva , etc.) é refletida em estatísticas que mostram uma alta taxa de diagnóstico errado entre os especialistas em desordem de movimento quando os pacientes são seguidos ao longo do curso de sua doença para autópsia.7,8 duas séries de casos, uma realizada na Europa e uma na América do Norte, sugerem uma taxa de mal diagnóstico de cerca de 24%.

Há um crescente corpo de literatura sobre o utilitário de imagens de ressonância magnética (MRI) de cabeça para distinguir parkinsonismo de verdade PD. Talvez os achados mais confiáveis e consistentes são no parkinsonismo vascular, onde a descoberta de múltiplos derrames anteriores fornece um diagnóstico claro.

In 2011, the United States Food and Drug Administration (FDA) approved the use of a new imaging compound for single-photon emission computed tomography (SPECT) imaging which allows visualization of dopamina transporter neurons in a patient’s brain.9 isto fornece uma tecnologia de imagem que permite ao clínico diferenciar entre pacientes com tremor essencial e aqueles com PD com base no padrão de perda de transporte. Autores de uma série de casos recentes relataram que o uso desta tecnologia em pacientes com síndromes parkinsonianas clinicamente incertas resultou em uma mudança no diagnóstico clínico em 45% dos casos.10

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Tratamento E Resultados

Pelo menos 2 substituindo princípios devem orientar a terapia em pacientes com tp: educação e individualização. No que diz respeito à educação, há abundantes recursos gratuitos para os quais o médico assistente pode encaminhar um paciente. Entre eles estão o Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, a National Parkinson Disease Foundation, e a American Parkinson Disease Association, que oferecem panfletos, brochuras e informações on-line para pacientes e famílias. A educação dos doentes, como adjuvante da terapia médica, foi estudada por Montgomery e demonstrou melhorar os resultados a médio prazo.11

o segundo princípio orientador deve ser a individualização do tratamento com base na fase específica do doente e da doença. É útil conceptualizar pelo menos 2 epochs de Estadio: doença precoce e avançada. A escala amplamente utilizada de Hoehn e Yahr oferece alguns marcos para ajudar o médico a encenar a doença do paciente (Tabela 3). Neste esquema, a doença puramente unilateral é designada como fase I. A fase II representa a doença bilateral, por mais trivial que seja. As fases III e IV indicam graus crescentes de instabilidade postural e queda. A doença da fase V reflecte geralmente um paciente que já não ambula de forma independente e que está essencialmente confinado a cadeiras de rodas.

Um algoritmo tem sido recentemente proposta para o tratamento sintomático de PD. Ele recomenda os seguintes passos: 1) considerar neuroprotetor terapias imediatamente após o diagnóstico; 2) administrar agonistas da dopamina para controlar os sintomas; 3) adicionar levodopa se agonistas por si só não são eficazes; 4) usar um catecol-O-metiltransferase (COMT) inibidor em combinação com levodopa para mais duradouros do tratamento; e 5) considere a cirurgia depois de esgotar todas as opções médicas.12

em termos de tratamento médico e compreensão dos mecanismos básicos da doença, a DP tem se saído melhor do que muitas das outras doenças neurodegenerativas bem conhecidas, como a doença de Alzheimer. Se se comparar as revisões seminais passadas da terapia médica,tais como aqueles oferecidos por Yahr13 e Calne,14 com uma oferta geral mais atual por Lang, 15 pode-se apreciar o progresso nesta área.

no que respeita à terapêutica neuroprotectora, a esperança de que o inibidor selectivo da MAO-B, selegilina, oferecesse neuroprotecção foi prejudicada pelos resultados do estudo DATATOP.16 embora a droga proporcione algum alívio sintomático, não há evidência clara deste estudo de que ela oferece qualquer neuroprotecção. Da mesma forma, as propriedades antioxidantes da vitamina E esperavam ser neuroprotectivas, mas mostraram ser ineficazes contra a DP. Os futuros avanços na neuroprotecção na doença de Parkinson virão apenas com uma compreensão mais completa da etiologia da doença. Medications that modulate formation of free radicals through oxidative phosphorylation and stabilizing calcium homeostasis will likely play important roles in this area. O inibidor selectivo da MAO-B, rasagilina, está agora disponível para os doentes. Este medicamento em monoterapia numa dose de 1 mg por dia foi considerado eficaz na DP inicial.17

a terapêutica sintomática depende da fase de diagnóstico da doença. Para a doença ligeira, uma estratégia é tratar o doente com a tríade de amantadina, o inibidor selectivo da MAO rasagilina, e, em alguns casos, com um agente anticolinérgico, considerado eficaz para o tremor, a fim de proporcionar um alívio modesto (Tabela 4).

Com o avanço da doença, as principais classes de medicamentos são os agonistas da dopamina ou levodopa em si. Desde a sua introdução no final dos anos 60, a levodopa, o precursor imediato da dopamina, tem sido o padrão de tratamento eficaz para os sintomas de Parkinson. A Levodopa é combinada com o inibidor periférico da descarboxilase carbidopa. Esta combinação reduz a descarboxilação da levodopa em dopamina fora da barreira hemato-encefálica, permitindo assim uma dosagem mais eficiente de levodopa. Antes da descoberta da combinação de medicamentos, doses elevadas de levodopa foram necessárias porque 98% de uma determinada dose de levodopa foi convertida em dopamina na periferia, e porque a dopamina não atravessa a barreira sangue-cérebro foi eficaz.Algumas controvérsias envolvem o tempo apropriado para iniciar o tratamento com levodopa. O uso precoce (ou seja, no paciente com sintomas e sinais mínimos) leva a complicações de tratamento previsíveis após vários anos de terapia. Estes incluem desgaste, flutuações motoras ON-off, e o desenvolvimento de discinesias. A semi-vida da levodopa é de apenas cerca de 60 minutos, resultando em múltiplos picos e vales do nível da droga durante um dia típico de terapia. Acredita-se agora que esta estimulação pulsada dos receptores dopaminérgicos é não-fisiológica quando comparada com o estado fisiologicamente mais constante e tônico. Após anos de tratamento, eficácia diminuída, discinésias, ou períodos Fora de serviço (oscilações radicais entre estados funcionais e não funcionais) começam a aparecer. Por esta razão, é prática corrente iniciar o tratamento com um dos agonistas da dopamina, que tem semi-vidas mais longas do que a levodopa, quando a qualidade de vida do doente exige um tratamento mais agressivo.

todos os agonistas contêm uma metade do anel tipo dopamina, que se acredita ser a porção da molécula que realmente estimula o receptor de dopamina. Historicamente, os agonistas da dopamina foram usados pela primeira vez apenas para tratamento sintomático quando a terapêutica tradicional começou a falhar. O uso desta classe de droga no início do ciclo de tratamento representa a teoria actual, sugerindo que muitas das complicações tardias do tratamento associadas ao tratamento com PD são um resultado da curta semi-vida da levodopa. Os agonistas actualmente disponíveis nos Estados Unidos são o ropinirole e o pramipexol. Mais recentemente, no verão de 2012, a FDA aprovou a libertação da formulação dérmica do adesivo agonista rotigotina, permitindo uma aplicação diária do medicamento como adesivo.Acredita-se que a longa duração de acção destes fármacos, em comparação com a levodopa, é a principal razão para o desenvolvimento menos frequente de discinésias e flutuações na resposta. A tabela 5 indica os agonistas da dopamina, bem como as preparações de levodopa e os esquemas posológicos destes medicamentos.

Em meados de 2007, o mais novo agonista da dopamina, apareceram no mercado na forma de patch. O sistema de rotigotina proporciona um nível de fármaco constante durante 24 horas com estimulação muito estável dos receptores da dopamina. A droga foi retirada do mercado DOS EUA em 2008 devido a questões de formulação e voltou ao mercado em 2012.Nos últimos anos, muita pesquisa tem sido dirigida para inibir o sistema enzimático COMT que decompõe a levodopa na periferia. Atualmente, 2 inibidores COMT estão disponíveis, sendo o mais usado o entacapone. Quando administrado como um comprimido de 200 mg com cada dose de levodopa-carbidopa, a entacapona aumenta a semi-vida de eliminação da levodopa e prolonga a sua acção. Assim, a estratégia de estimulação prolongada e contínua do receptor de dopamina é maximizada combinando levodopa com carbidopa e entacapona. Num grande estudo com 255 doentes com flutuações, a adição de entacapona resultou num aumento do tempo de permanência de cerca de 1 hora e permitiu uma redução da dose de levodopa.A utilização da preparação de libertação controlada no início do tratamento com levodopa pode proporcionar um prolongamento adicional. Actualmente, a recomendação para a utilização de entacapona está limitada a doentes que estão a perder eficácia do tratamento quando tomam levodopa e carbidopa em combinação.

uma forma transmucosa de selegilina, referida como a formulação de Zydis é absorvida directamente através da mucosa bucal para a circulação sistémica, contornando o intestino e, portanto, o metabolismo hepático de primeira passagem. Em comparação com a selegilina regular, isto resulta em níveis sanguíneos mais elevados da medicação, mas com uma redução acentuada nos metabolitos semelhantes às anfetaminas da selegilina. A água não é necessária para ajudar na deglutição, porque a medicação se dissolve completamente na saliva.

a combinação de carbidopa-levodopa e entacapona está disponível como um comprimido único. Cada uma das 4 doses contém 200 mg de entacapona com 50, 100, 150 ou 200 mg de carbidopa-levodopa. O tamanho físico dos comprimidos de 50 e 100 mg é inferior ao do comprimido de carbidopa – levodopa, de modo a facilitar a terapêutica em doentes com dificuldade em engolir. A Levodopa encontra-se também disponível numa formulação em rápida desintegração na mesma dosagem que os comprimidos regulares de carbidopa-levodopa para aqueles com dificuldade em engolir.Com a utilização de discinésias de entacapona pode tornar-se mais proeminente e é indicada uma redução correspondente na dose de levodopa. Cerca de 5% a 10% dos doentes que tomam este medicamento apresentam uma descoloração benigna da urina (coloração laranja) que não requer qualquer modificação da terapêutica.Foi discutido o benefício da adição de ácido fólico ao regime terapêutico de doentes a tomar levodopa.A administração de levodopa resulta em hiperhomocisteinemia, com potencial resultante de danos vasculares endoteliais. A adição de ácido fólico reduz a concentração de homocisteína.Finalmente, o valor do exercício diário para o doente de Parkinson não pode ser sobre-enfatizado. Alberts demonstrou a notável capacidade de exercício de bicicleta aeróbica forçada para melhorar a função geral em pacientes com DP.A melhoria de 35% na pontuação motora Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (UPDRS) foi alcançada usando esta técnica sem uma alteração no regime medicamentoso dos doentes.

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conclusão

a compreensão da etiologia e neurobiologia da PD continua a evoluir. Combinar os conhecimentos adquiridos nestas áreas com progressos semelhantes em neuroterapeutica pode um dia oferecer tratamentos para aliviar completamente os encargos desta doença.

Paciente, os Recursos da Educação*

Americana, Doença de Parkinson Associação

135 síndrome de Parkinson Avenida
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center para a Saúde do Consumidor, Educação

Doença de Parkinson: Uma Visão geral

National Parkinson Foundation

1501 9th Avenue N.W. / Bob Hope Road
Miami, Flórida 33136-1494
Tel: (800) 473-4636 ou(800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
E-mail: contacto parkinson.org
www.parkinson.org

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resumo

• os conceitos relativos à(s) causa (s) da doença de Parkinson continuam a evoluir.
• terapias eficazes que variam desde a educação, exercício e fisioterapia, bem como uma série de medicamentos existem para controlar os sintomas da doença de Parkinson.
• no meio da doença tardia, a intervenção cirúrgica com estimulação cerebral profunda resgata muitos pacientes de complicações que se desenvolvem na doença de Parkinson avançada.Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput a: precisão do diagnóstico clínico no parkinsonismo─um estudo prospectivo. Can J Neurol Sci 1991; 18: 275-278.

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