as células mesangiais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento do glomeruli, agindo em conjunto com podócitos e células endoteliais para formar uma unidade funcional de filtração. Nesta edição de JASN,dois artigos 1, 2 identificam fatores de transcrição que são necessários para a função celular mesangial e, consequentemente, o desenvolvimento do tufo glomerular.
a Glomerulogénese começa no início da nefrogenese. As células progenitoras de nefron são progressivamente recrutadas para criar uma estrutura epitelial chamada vesícula renal. Dados recentes sugerem que o tempo e a posição de recrutamento de células são críticos: os progenitores que são recrutados em último e próximo da vesícula renal estão destinados a tornar-se precursores epiteliais podocitários e parietais.3 à medida que esta estrutura amadurece num túbulo em forma de s, os precursores epiteliais podocitários e parietais tornam-se a sua cauda proximal (Figura 1). As progenitoras da “célula-ponta” endoteliais migram para a fissura proximal da cauda a partir do plexo capilar circundante (um processo chamado angiogênese germinativa) para formar o primeiro tubo capilar glomerular. Foxd1 + precursores mesangiais também migram para a fenda. É amplamente aceito que VEGFA segregada por precursores podocitários recruta precursores endoteliais, que segregam PDGFB para recrutar precursores mesangiais (revisado em ref. 4). À medida que o túbulo proximal em forma de s se alarga, o tubo capilar também e, em última análise, torna-se um tufo capilar intrincado.
no trabalho de Grigorieva et al.,1 os autores examinam o papel de GATA3, um fator de transcrição expresso pelo bud uretérico e progenitores de células FoxD1+-estromais durante o desenvolvimento e seus derivados na idade adulta. Sabe-se que a perda homozigótica do GATA3 causa agenese renal em ratinhos.12 este defeito, que tem sido atribuído ao seu papel no bud uretérico, impede o estudo do GATA3 em fases posteriores de desenvolvimento e em outros tipos de células. Neste estudo, os autores acham que a haploinsuficiência de GATA3 em ratos leva a pequenos glomérulos, um defeito que eles encontram é devido à redução da entrada e proliferação de células mesangiais no desenvolvimento de glomérulos. O glomeruli consequentemente reduziu o número de lacetes Capilares. Curiosamente, o número de células mesangiais permanece reduzido em glomérulos adultos. Um estudo anterior demonstrou que a lesão celular mesangial e a perda em adultos podem ser corrigidas através do repovoamento por células recrutadas a partir do aparelho justaglomerular 13,que aparentemente não ocorre nestes mutantes. Assim, a função do GATA3 na entrada e/ou proliferação mesangiais deve persistir na idade adulta e/ou nas células progenitoras derivadas do aparelho justaglomerular. Alternativamente, pode haver um período de tempo crítico para a penetração mesangial e sua capacidade de promover o looping capilar normal.
outra descoberta significativa de Grigorieva et al.1 é que GATA3 é um marcador robusto de núcleos mesangiais saudáveis e doentes em ambos os ratinhos e glomérulos humanos. Esta localização nuclear permite uma quantificação fácil do número de células mesangiais, evitando questões de segmentação celular que beleaguer faz esforços usando marcadores citoplásmicos e membranas. Quantificação precisa de células mesangiais tem grande potencial em aplicações clínicas, porque pode ser usado para avaliar melhor defeitos de desenvolvimento, bem como doenças renais adquiridas com aumento de células mesangiais ou expansão mesangial. Uma descoberta intrigante final é que a expressão GATA3 é aumentada na maioria das células mesangiais proliferando em GN proliferativa mesangial experimental e biópsias de pacientes de nefropatia IgA. Experiências futuras para descobrir o papel do GATA3 na proliferação ou resposta a lesões serão de grande interesse.
In the work of Nelson et al.,2 os autores estudaram o Fator de transcrição EBF1 no desenvolvimento glomerular. Os seus estudos anteriores demonstraram que os ratos nocaute do EBF1 têm rins pequenos com glomerulosclerose e reduzida complexidade capilar.14 Porque o EBF1 é produzido em células progenitoras FoxD1+, células mesangiais e podócitos, eles geraram ratos com eliminação condicional de EBF1 usando FoxD1-cre e Podocin-cre. Apenas a eliminação utilizando o FoxD1-cre leva a ratos com pequenos rins e redução da filtração. Estes mutantes têm um interstítio expandido e pequenos glomérulos escleróticos com menos laços Capilares, este último consistente com um papel para o EBF1 em células mesangiais. A exploração do mecanismo subjacente usando células mesangiais isoladas de ratos mutantes revelou que prostenóides e expressão do COX2 são reduzidos através de um mecanismo indireto. Além disso, eles descobriram que a expressão indutível do COX2 parcialmente resgatou o fenótipo dos mutantes EBF1, aumentando assim o tamanho do glomeruli. Serão necessários estudos mecanísticos e funcionais adicionais para compreender esta descoberta interessante e dissecar os papéis dos prostenóides e do COX2 no desenvolvimento glomerular.
em ambos os estudos, o defeito nas células mesangiais leva ao desenvolvimento deficiente do tufo capilar. Como as células mesangiais realmente induzem a formação do plexo capilar e o looping permanece uma questão pendente no campo. Além disso, as interações quimiotáticas e adesivas que poderiam conduzir estes processos não são claras. Presumivelmente, as saliências das células mesangiais podem ancorar-se à membrana glomerular do porão. De facto, ratos com mutações na subunidade da laminina α5 reduziram a laceração capilar glomerular entre outros defeitos, sugerindo que a laminina media a adesão das células mesangiais.15 adicionalmente, após as formas iniciais do plexo, há provavelmente passos subsequentes para criar o tufo capilar extensivamente looped que pode envolver remodelação extensiva de interações mesangial-GBM e mesangial-endotelial. Estudos futuros que caracterizam a estrutura tridimensional do desenvolvimento do ciclo glomerular e a arborização mesangial e as pistas moleculares que impulsionam estes processos provavelmente revelarão novos aspectos das desordens de desenvolvimento glomerular.
