síndromes auto-imunes paraneoplásicas
síndromes paraneoplásicas representam uma vasta gama de síndromes clínicas que se desenvolvem entre os doentes com cancro. Cerca de 7-10% dos pacientes com câncer desenvolvem uma das síndromes paraneoplásicas. Estes podem ser o resultado da secreção de várias hormonas e peptídeo hormonal pelas células tumorais ou o resultado da activação de fenómenos auto-imunes.A síndrome de Cushing e a hipercalcemia podem desenvolver-se como resultado da secreção ectópica de hormona adrenocorticotrófica e proteínas relacionadas com a hormona paratiroideia. Outras hormonas que podem ser secretadas pelas células tumorais incluem factores de crescimento semelhantes à insulina, hormona antidiurética, hormona libertadora da hormona de crescimento, eritropoetina e outros.57
a activação de mecanismos auto-imunes entre os doentes com cancro pode estar associada ao desenvolvimento de doenças reumáticas auto-imunes. Os doentes com várias doenças reumáticas, incluindo dermatomiosite, polimiosite, vasculite e esclerodermia, apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de cancros. No entanto, em um número significativo de pacientes, a doença maligna é diagnosticada meses ou anos antes da apresentação das doenças reumáticas.
dermatomiosite está fortemente associada a neoplasia. A miopatia inflamatória dos músculos proximais e o envolvimento da pele e órgãos internos, incluindo pulmões, coração e sistema gastrointestinal, caracterizam esta doença. A doença maligna é diagnosticada em cerca de 25% dos doentes com dermatomiosite com doença de início acima dos 50 anos de idade. O câncer geralmente se desenvolve dentro de dois anos a partir do diagnóstico de dermatomiosite.5859 numa meta-análise, o risco relativo de desenvolvimento de doenças malignas foi de 4, 4 em doentes com dermatomiosite e de 2, 1 em doentes com polimiosite.Os cancros mais comuns que ocorrem entre os doentes com miopatias inflamatórias idiopáticas são cancros da mama e ginecológicos entre as mulheres, cancro do pulmão entre os homens e doenças malignas gastrointestinais entre ambos os sexos.
a relação temporal entre o cancro e as miopatias inflamatórias idiopáticas não é clara. Em alguns casos de miosite foi proposto um mecanismo paraneoplástico. Isto foi baseado na observação da remissão completa da miosite após ressecção de um tumor maligno sem o uso de corticosteróides.
doentes com doenças malignas, em particular doentes com doenças malignas hematológicas, podem apresentar várias formas de síndromes vasculíticas cutâneas, vasculite limitada a um único órgão interno, ou uma forma sistémica de vasculite. Oito casos de vasculite foram diagnosticados entre 1730 casos de malignidades hematológicas.60 dos 11 casos de vasculite associada a cancro, sete tiveram um neoplasma hematológico e quatro tiveram um tumor sólido.Análises de casos publicados de vasculite associada a cancro mostraram que a leucemia de células pilosas e o cancro do pulmão são as doenças malignas mais comuns associadas a vasculite.62 dos 36 casos de vasculite associada a tumores sólidos, nove doentes tiveram cancro do pulmão (sete casos de cancro de células não pequenas e dois casos de cancro de células pequenas).A vasculite Leucocitoclásica é o tipo mais comum de vasculite associada a neoplasias. Dos 14 casos de vasculite associada a cancro, sete (50%) foram vasculite leucocitoclásica. A vasculite de vasos pequenos que afecta os vasos sanguíneos dos nervos e músculos periféricos é também um tipo comum de vasculite observada em doentes com doenças malignas. A vasculite semelhante à poliarterite nodosa tem sido associada principalmente à tricoleucemia.64
tal como acontece com a dermatomiosite, foram notificados casos de doentes que apresentaram simultaneamente vasculite e cancro. Dos 29 doentes com granulomatose de Wegener, 14 apresentaram simultaneamente cancro e vasculite.Outros casos notificados incluem o diagnóstico simultâneo de vasculite e cancro do pulmão e a presença de vasculite de vasos pequenos adjacente ao cancro do estômago, num exame histológico de um estômago ressecado.Todas estas observações sugerem um mecanismo paraneoplástico para a ocorrência de vasculite em doentes com neoplasias.
foi observado um risco aumentado de 2, 1 vezes para o desenvolvimento de doenças malignas em doentes com CSS. Os cancros mais comuns associados à esclerodermia foram os cancros da mama e do pulmão. O risco relativo para o desenvolvimento do cancro do pulmão foi de 8, 3, e todos os doentes com esclerodermia que desenvolveram cancro do pulmão tinham fibrose pulmonar antes do diagnóstico do cancro. O câncer de mama foi diagnosticado simultaneamente com esclerodermia. A maioria dos casos de câncer de mama foram diagnosticados pouco depois ou antes do diagnóstico de esclerodermia (dentro de dois anos). Embora um mecanismo paraneoplástico para o desenvolvimento de esclerodermia não tenha sido relatado, esta relação temporal entre o diagnóstico de câncer de mama e SSc pode sugerir um fundo genético comum, uma possível causa compartilhada, ou uma síndrome paraneoplásica.3
foi notificada uma síndrome esclerodermia paraneoplásica entre os doentes com síndrome POEMS. Esta síndrome ocorre em doentes com plasmacitoma IgA e caracteriza-se por polineuropatia, lesões osteolíticas, hepatosplenomegalia, linfadenopatia e características semelhantes a escleroderma.
osteoartropatia hipertrófica está altamente associada a não-CPPC. Caracteriza-se por pancadas, inchaço doloroso e sensibilidade das falanges distais. O exame histológico revela edema subperiosteal e nova formação óssea ao longo dos veios dos ossos tubulares dos membros. Observou-se Melhoria na osteoartropatia pulmonar hipertrófica após quimioterapia ou radioterapia.6768
a síndrome de Sweet é uma entidade clínica manifestada pela febre, neutrófilos e placas eritematosas sensíveis coetâneas dos braços, pescoço e cabeça. Pode ocorrer envolvimento músculo-esquelético, pulmonar e hepático nesta síndrome. As doenças malignas, leucemia mielogenética aguda mais frequentemente, têm sido associadas a esta síndrome.As síndromes paraneoplásticas hematológicas auto-imunes incluem anemia hemolítica auto-imune e trombocitopenia. Estas síndromes desenvolvem-se geralmente entre os doentes com leucemia linfocítica crónica e linfoma das células B como resultado da secreção tanto de glóbulos vermelhos quentes como frios como de auto-anticorpos anti-plaquetários.7071
a policitemia, como resultado da secreção de eritropoetina, foi associada a carcinoma das células renais, sarcomas e feocromocitomas.72
as síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso não são comuns e ocorrem em 1% dos doentes com doenças malignas.Estas síndromes são o resultado da ativação de mecanismos auto-imunes. A expressão genética dos antigénios onconeurais pode resultar na geração de auto-anticorpos anticoneurais, conduzindo a várias síndromes neurológicas.A encefalomielite é uma doença inflamatória do sistema nervoso. Foi notificada em doentes com CPPC e anticorpos anti-Hu. O processo inflamatório pode afetar os gânglios dorsais, medula espinhal, sistema nervoso autônomo e periférico.387475
dos doentes com CPPC, 1-3% apresentam a síndrome miasténica Lambert-Eaton (HEMS). Fraqueza muscular Proximal, disfunção autónoma e envolvimento dos nervos cranianos caracterizam esta doença.Foram encontrados anticorpos anti-voltagem associados aos canais de cálcio nos soros de doentes com HEMS. Ligam-se à zona activa das sinapses colinérgicas pré-sinápticas e bloqueiam a entrada de cálcio necessária à libertação da acetilcolina.77
a neuropatia motora, sensorial ou autónoma periférica pode desenvolver-se em doentes com cancro. Os doentes com CPPC que geram títulos elevados de anticorpos anti-Hu desenvolvem uma forma aguda e uma neuropatia sensorial rápida e progressiva de todos os membros. Alternativamente, podem apresentar polineuropatia Autónoma manifestada por gastroparesia, hipotensão postural ou retenção urinária.As neuropatias periféricas motoras associadas à síndrome Anti-Hu incluem a síndrome de Guillain-Barré entre os doentes com doença de Hodgkin e neuropatia das células anteriores do corno entre os doentes com linfoma.
encontra-se uma polineuropatia periférica em cerca de 5% dos doentes com macroglobulinemia de Waldenström. Na maioria destes casos, o componente monoclonal liga-se a um epítopo de sulfato de glicuronilo numa glicoproteína associada à mielina (MAG). A ligação do anti-MAG aos nervos periféricos resulta no desenvolvimento de neuropatia periférica desmielinizante.78 doentes com mieloma múltiplo podem desenvolver polineuropatia sensorial periférica como resultado da ligação de proteínas monoclonais IgG ou IgA a 58, 43 e 8 kDa de antigénios endoneuricos humanos.A síndrome do Homem rígido é caracterizada por espasmo grave dos músculos esqueléticos. Tem sido relatado em pacientes com CPPC, câncer de mama e timoma e foi encontrado para ser associado com anticorpos anti-anfifisina. Este autoanticor reage com uma proteína de 128 kDa no terminal sináptico que se liga ao adaptador AP2 e dynamin do núcleo vesicular. A ligação deste auto-anticorpo às anfifisinas impede a libertação de neurotransmissores.A Neuromiotonia é outra entidade clínica caracterizada pela rigidez e actividade prolongada dos músculos. Tem sido associado ao anticorpo anti-Hu.Foram notificadas várias síndromes paraneoplásticas nos rins. Nefropatia membranosa, uma entidade clínica manifestada pela síndrome nefrótica, está altamente associada a neoplasias. Vinte e dois por cento dos casos de nefropatia idiopática membranosa foram encontrados para ter câncer, mais comumente câncer de pulmão, cólon e estômago. Foi encontrada uma deposição de antigénios associados ao cancro na membrana de base de alguns dos doentes com nefropatia membranosa associada ao cancro.
os doentes com neoplasias linfoproliferativas, e em particular o linfoma de Hodgkin, também desenvolvem síndrome nefrótica, mas as características histológicas são as de alterações mínimas da doença. Foi relatado que até 50% dos doentes com linfoma de Hodgkin podem desenvolver alteração mínima da glomerulopatia. Outras síndromes paraneoplásticas renais incluem o desenvolvimento de glomerulonefrite rapidamente progressiva entre doentes com alterações das células plasmáticas e glomerulonefrite focal e segmental entre doentes com linfoma de células T.80
os dados sugerem que a transformação maligna pode estar associada à desregulação imunitária, à activação das células B E T e à geração de uma vasta gama de auto-anticorpos patogénicos que resultam no desenvolvimento de várias entidades clínicas.
reumatismo pós-quimioterapia
doentes com doenças malignas podem desenvolver manifestações reumáticas após quimioterapia. O primeiro relatório desta associação entre quimioterapia e reumatismo foi descrito em oito doentes com cancro da mama tratados com quimioterapia adjuvante. Todos os doentes receberam ciclofosfamida em associação com metotrexato e fluorouracilo ou doxorrubicina e fluorouracilo. Os sintomas reumáticos ocorreram 2 a 16 meses após completar a quimioterapia e incluíram mialgia, artralgia, artrite, edema periarticular e tenosinovite. Para todos os doentes, a taxa de sedimentação eritrocitária foi normal e o factor reumatóide não foi detectado nos seus soros.Estudos subsequentes relataram uma associação semelhante entre quimioterapia para o cancro da mama e reumatismo.8283 esta síndrome também foi observada em doentes com cancro do ovário e linfoma não-Hodgkin.8384 numa revisão de 23 casos de mulheres com cancro da mama que desenvolveram reumatismo após quimioterapia, um doente desenvolveu les. No entanto, essa doente tinha anemia hemolítica auto-imune antes do diagnóstico de cancro da mama, sugerindo que a quimioterapia pode activar mecanismos auto-imunes.Foi também referido que a quimioterapia pode agravar os sintomas reumáticos em doentes que apresentaram queixas antes da quimioterapia.O mecanismo deste síndrome não é claro e pode ser multifactorial. Os mecanismos possíveis incluem a retirada de esteróides, a menopausa precoce ou os efeitos secundários da ciclofosfamida e de outros agentes quimioterapêuticos.Nove dos 23 doentes incluídos na série 85 da Warner desenvolveram os seus sintomas reumáticos pouco depois de iniciarem o tratamento com tamoxifeno. Num outro estudo, três doentes desenvolveram poliartrite inflamatória após o tratamento com tamoxifeno.Podem desenvolver-se características reumáticas e auto-imunes após o tratamento com outros agentes de quimioterapia. O fenómeno de Raynaud pode ocorrer após o tratamento com bleomicina, vinblastina e cisplatina.A isquémia e a necrose do diabético foram associadas ao 5-fluorouracilo.Foi notificada doença do tipo SSc após o tratamento com bleomicina. O fenómeno de Raynaud, espessamento da pele e fibrose pulmonar caracterizam esta entidade.
o tratamento de doenças neoplásicas com agentes imunomoduladores pode resultar num estado de autoimunidade. O tratamento com interferão α tem sido associado à geração de auto-anticorpos e à indução de patologias auto-imunes.Foram detectados auto-anticorpos da tiróide, incluindo antitiroglobulina e peroxidase antitiroideia, e auto-anticorpos associados a hepatite auto-imune, durante e após o tratamento com interferão.Do mesmo modo, podem desenvolver-se poliartrite simétrica, LES e outras doenças auto-imunes após o tratamento com interferão.91-93
vários casos de doentes com perturbações mieloproliferativas, incluindo leucemia mielóide crónica e trombocitose essencial, desenvolveram LSE após tratamento com interferão α e interferão γ.27 (20%) de 137 doentes com leucemia mielóide crónica ou trombocitose essencial desenvolveram sintomas reumáticos93 após tratamento com interferão. Durante o tratamento com interferão, 18 (72%) de 25 doentes com leucemia mielóide crónica tiveram positividade em anticorpos antinucleares. Destes, 15 sintomas notificados relacionados com doenças reumáticas e três doentes cumpriram os critérios de classificação para o Les. Num outro estudo, 19% dos 135 doentes com síndrome carcinóide maligna desenvolveram doenças auto-imunes, incluindo doença auto-imune da tiróide, les, anemia perniciosa e vasculite.Os dados indicam que o tratamento com interferão pode despoletar o desenvolvimento de auto-imunidade e não deve ser utilizado em doentes com características clínicas e laboratoriais que sugiram doenças auto-imunes.
