comichão e dor em diálise: novas abordagens para gerir o prurido Uremico e as pernas inquietas

Abstract

antecedentes: prurido Uremico (UP) e síndrome das pernas inquietas (RLS) são queixas muito prevalentes entre doentes com doença renal em fase terminal submetidos a diálise crónica. Estes sintomas crónicos incómodos levam a uma diminuição significativa da qualidade de vida (QOL) e ao aumento da taxa de mortalidade. Apesar das suas características angustiantes, estes sintomas permanecem geralmente pouco reconhecidos pelos prestadores de cuidados de saúde. Por isso, é essencial uma cuidadosa ingestão histórica e um tratamento gradual. Numerosos tratamentos farmacológicos e não farmacológicos têm sido demonstrados para ajudar no controlo destas 2 Condições. Resumo: nesta revisão, discutimos as últimas descobertas sobre UP e RLS entre os pacientes com doença renal terminal em diálise de manutenção. Também examinamos diferentes opções de tratamento neste grupo de pacientes. A maioria destes pacientes não tem a oportunidade de receber um transplante renal e precisa de outros tratamentos para estes sintomas pesados, a fim de melhorar o seu QOL e prognóstico. Mensagens-chave: A UP e a RLS são frequentes, mas as condições subdiagnostizadas em doentes com doença renal em fase terminal submetidos a diálise de manutenção estão relacionadas com um declínio no QOL dos doentes e com um mau prognóstico. A fisiopatologia destas condições não é bem compreendida. Portanto, ainda existem controvérsias sobre as opções de tratamento. O tratamento destas condições proporciona uma oportunidade para melhorar o QOL relacionado com a saúde e os resultados dos doentes em diálise.

© 2019 S. Karger AG, Basileia

introdução

doentes com doença renal em fase terminal submetidos a diálise crónica frequentemente apresentam sintomas físicos e psiquiátricos onerosos que afectam directamente a qualidade de vida (QOL). O prurido uremico (UP) e a síndrome das pernas inquietas uremicas (RLS) são queixas frequentes deste grupo de doentes em comparação com as queixas entre a população em geral . No entanto, com base na evidência, apesar das características esmagadoras e da alta frequência, estes sintomas permanecem sub-reconhecidos e sub-tratados pelos profissionais de diálise . À luz das associações significativas entre os LR urémicos e o aumento do risco de mortalidade , o reconhecimento e o tratamento destes distúrbios, especialmente em indivíduos submetidos a diálise crónica, está fortemente indicado. Nesta mini-revisão, discutimos as últimas descobertas sobre UP e RLS entre os pacientes com doença renal terminal em diálise de manutenção. Também examinamos diferentes opções de tratamento neste grupo de pacientes. A maioria destes pacientes não tem a oportunidade de receber um transplante renal e precisa de outros tratamentos para estes sintomas pesados, a fim de melhorar o seu QOL e prognóstico.

síndrome das pernas inquietas urémico

RLS refere-se a queixas de uma sensação desagradável nas pernas acompanhada por uma vontade irresistível de As mover. Os sintomas desta síndrome são circadianos e geralmente começam à noite. Os sintomas da síndrome se agravam durante períodos de inatividade e repouso e são transitoriamente aliviados pelo movimento . A prevalência estimada de LR na população em geral foi notificada entre 3, 9 e 15%. Entre os doentes com doença renal em fase terminal submetidos a diálise de manutenção, a prevalência da síndrome das pernas inquietas varia entre 6% e 60%, com uma prevalência mais elevada nas mulheres . Além disso, demonstrou-se que o LR urémico está associado à duração da sessão de diálise . Este aumento da incidência pode ser parcialmente explicado pela inactividade durante a diálise, que exacerbou ou desencadeou os sintomas da síndrome das pernas inquietas.

como a síndrome de Prader-Willi pode levar à insónia, é considerada uma perturbação do sono separada. Também foi observada evidência de atrofia muscular na síndrome urémica . Esta síndrome está associada à diminuição do QOL e aumento da prevalência de ansiedade e depressão particularmente entre os indivíduos submetidos a hemodiálise (HD) . Adicionalmente, foi demonstrado nestes doentes um risco aumentado de acontecimentos cardio/cerebrovasculares e de mortalidade . O RLS urémico continua a ser uma condição clínica subdiagnosticada, e é necessária uma maior consciência dos médicos.

patofisiologia

a patofisiologia das LR na ESRD permanece pouco compreendida. De acordo com as hipóteses mais amplamente aceites para a síndrome das pernas inquietas, o metabolismo anormal do ferro em regiões cerebrais específicas contribui para a disfunção dopaminérgica, disfunção do sistema opiáceo central, nervos periféricos danificados e predisposição genética . Observam-se anomalias subclínicas dos nervos periféricos na síndrome uremica . As toxinas urémicas podem servir como contribuintes de LR urémicas, uma vez que este problema na maioria dos casos melhora após um transplante renal bem sucedido .Foi dada especial atenção à determinação da base genética da síndrome das pernas inquietas, tanto na população em geral como nos doentes com doença renal terminal. In a meta-analysis, Schormair et al. identificaram potenciais alvos moleculares no Sri em Indivíduos europeus. Relataram que o MEIS1 (como regulador transcritional, bem como um activador transcritional, localizado em 2p14), foi confirmado como o Fator de risco genético mais forte RLS (ou 1 * 92, IC 95% 1·85-1·99). Anteriormente em Schormair et al. demonstrou que o gene BTBD9 (é conhecido por estar envolvido em interações proteína-proteína, localizado em 6p21.2), correlaciona-se com o Sri uremico em doentes com doença renal terminal da Alemanha e da Grécia, contribuindo assim para a susceptibilidade genética ao Sri neste grupo de doentes .

outro estudo sugeriu possíveis papéis patológicos para os níveis de homocisteína e de hormona paratiroideia elevada (PTH), o que resulta num desequilíbrio do produto do fosfato de cálcio em doentes em HD . Recentemente, foi sugerida uma correlação entre a relação proteína C-reativa (CRP)/albumina-um biomarcador de inflamação periférica e estresse oxidativo – e RLS .O tratamento da síndrome das pernas inquietas Urémica

da síndrome das pernas inquietas dos doentes com doença renal terminal em diálise de manutenção ainda é um desafio. Uma melhor compreensão da fisiopatologia nos LR urémicos melhoraria as estratégias de tratamento. No entanto, o tratamento pode ser dividido em duas abordagens gerais: farmacológica e não farmacológica. Esta condição pode melhorar através da utilização de tratamentos farmacológicos ou não farmacológicos, ou através de uma combinação destas duas abordagens.

abordagens não farmacológicas para o LR uremico podem mitigar eficazmente os sintomas. Na população em geral, as abordagens para mitigar a síndrome incluem a manutenção da boa higiene do sono, a diminuição do consumo de tabaco, álcool e cafeína, o aumento do exercício e a interrupção de quaisquer medicamentos que possam exacerbar a síndrome. Além disso, a estimulação transcraniana, compressão pneumática, almofadas vibratórias e acupuntura estão emergindo como intervenções para estudar o RLS. A participação em programas de treinamento de exercício aeróbico não só melhora o QOL e melhora a gravidade do RLS uremico em pacientes HD, mas também diminui a taxa de mortalidade . Adicionalmente, uma combinação de agonista dopaminérgico de baixa dose com exercício físico seria uma alternativa aos agonistas dopaminérgicos de alta dose nestes doentes . A multicenter, prospective, cohort study of short home HD with a planned 12-month follow-up by Jaber et al. mostrou que sessões curtas de HD (6 sessões por semana) após 12 meses resultaram em melhorias significativas na pontuação de gravidade dos sintomas da RLS e reduções dos distúrbios do sono.

a gestão farmacológica do LR urémico foi estudada. Os medicamentos mais frequentemente prescritos com os níveis mais elevados de evidência a este respeito são a gabapentina e os agonistas da dopamina não ergotamina, tais como o ropinirole, rotigotina e pramipexol. Estes agentes foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e pela Agência Europeia de medicamentos . Outros estudos têm sugerido que o suplemento de vitamina C pode desempenhar um papel no controle da síndrome através de diferentes mecanismos; como antioxidante, diminuindo a inflamação e aumentando a absorção de Ferro a partir do tracto gastrointestinal, biodisponibilidade de ferro e metabolismo. No entanto, o efeito benéfico dos suplementos de ferro ou eritropoetina sobre a síndrome urémica permanece controverso . Da mesma forma, tanto as vitaminas e como C podem aumentar a síntese da dopamina . A substituição de folato também pode melhorar a síndrome urémica.

para além de todos os outros benefícios, o transplante renal reduz os sintomas da síndrome urémica . Há evidência de que a paratiroidectomia melhora a síndrome hipereosinofílica avançada em doentes com HD . No entanto, esta observação foi feita a partir de um único centro, pequeno estudo não-encadeado que deve ser testado em outras configurações e projetos mais rigorosos.

prurido Uremico

UP é outro sintoma desagradável comum entre os doentes com insuficiência renal avançada, incluindo indivíduos em diálise de manutenção crónica. UP não apresenta um padrão dermatomal distinto e pode variar de comichão localizada a comichão generalizada sobre toda a superfície do corpo. Mais de 40% dos doentes submetidos a HD e >60% dos doentes em diálise peritoneal (DP) referem esta condição crónica. A subida tem sido relatada mais frequentemente entre os homens . Este sintoma intrusivo tem sido associado a decrementos no QOL relacionado à saúde e está associado a depressão e aumento do risco de morte . O UP está também associado à mortalidade cardiovascular de 2 anos em doentes em manutenção HD . Apesar das suas características angustiantes, este sintoma é sub-reconhecido pelos profissionais de diálise.

a manifestação clínica do UP pode variar significativamente em doentes diferentes e ao longo do tempo. Em geral, acima é uma comichão bilateral descontínua que é mais intensa à noite e pode interferir com o sono normal. Acima geralmente persiste por um longo tempo (meses a anos).

esta condição tem sido associada a uma baixa adequação da diálise , à utilização de dialisadores de baixo fluxo (vs. dialisadores de alto fluxo) , à positividade do vírus da hepatite C , a níveis séricos de CRP mais elevados , níveis séricos de cálcio e fósforo mais elevados , tabagismo actual ou recente , idade avançada , depressão subjacente e níveis elevados de ferritina .

prurido Uremico em doentes em diálise Peritoneal versus hemodiálise

considerando diferentes modalidades de diálise, determinantes, prevalência, gravidade e resultados do UP podem diferir entre estes 2 grupos de doentes crónicos em diálise. A study by Min et al. demonstrou que a prevalência e a intensidade do aumento foram mais elevadas em doentes com DP do que em doentes com HD. No entanto, seus resultados não mostraram nenhuma correlação significativa entre UP e all-cause mortality nem em HD nem em PD. Além disso, descobriram que o UP estava independentemente relacionado com os níveis de albumina sérica em HD e Kt/V total em PD . Da mesma forma, o estudo de resultados de diálise e padrões de prática relatou resultados semelhantes no que diz respeito à relação entre os níveis de albumina sérica e a intensidade de UP em pacientes HD . Ko et al. foram notificados resultados semelhantes relativamente a uma associação entre Kt/V inferior e exacerbação do UP em doentes com HD. A prospective cohort study by Badiee Aval et al. relatou que, em doentes com DP, houve vários determinantes independentes, tais como uma maior ingestão de proteínas, uma maior duração da diálise, níveis sanguíneos mais elevados de PTH intacta e uma maior PCR . Badiee Aval et al. relatou que os níveis séricos de alumínio podem ser associados com o desenvolvimento de UP em pacientes HD . Este estudo foi limitado por um design transversal e também carecia de dados sobre a ingestão de alumínio na dieta ou na água.

patofisiologia

a patogénese exacta do UP permanece desconhecida. Várias substâncias foram suspeitas como puritogénios. Da mesma forma, a microinflamação tem sido sugerida como uma razão para subir. O aumento persistente melhora após a paratiroidectomia em doentes com hiperparatiroidismo secundário não controlado. Esta observação levou à hipótese de que PTH pode desempenhar um papel na patogênese do UP .

a cutis da xerose (pele anormalmente seca) é outro factor suspeito para o aumento . O aumento das concentrações tecidulares de vitamina A e as microcalcificações metastáticas causadas pelos sais de cálcio e magnésio como puritogénios no UP têm sido implicadas e esta observação também permanece controversa . Pesquisadores em um centro HD em Taiwan mostraram que o aumento da concentração de chumbo sérico e níveis de alumínio diretamente correlacionados com até . A principal fonte de alumínio em pacientes de manutenção HD é a água usada para solução dialisada e ligantes de fosfato contendo alumínio .

os níveis elevados de PCR e as concentrações de células T-Helper1 relativamente aumentadas e interleucina-6 no soro de doentes com HD foram considerados factores microinflamatórios causadores de prurido . Badiee Aval et al. mostrou uma correlação entre interleucina-31 e intensidade de UP . Devido à falta de resposta de até anti-histamínicos como agentes de tratamento, o papel da histamina é questionável .

a proliferação dos nervos mediadores de prurido foi sugerida como outro mecanismo patogénico para o UP. A comichão urémica melhora substancialmente após a aplicação oral da naltrexona antagonista do receptor µ-opióide. Estas observações clínicas levaram à hipótese de que a estimulação mais intensa dos receptores µ-opióides centrais através do aumento das endorfinas e do nível acumulado de morfina endógena pode ser causa de aumento . Um estudo recente avaliou os níveis séricos de neurotrofina-4 em doentes urémicos com e sem prurido em comparação com os indivíduos de controlo. Os seus resultados mostraram uma correlação significativa entre os níveis séricos de neurotrofina-4 e a gravidade do aumento .

a gestão do prurido Uremico

o tratamento da UP é ainda um esforço frustrante e não há consenso sobre a sua gestão. A falta de terapias conhecidas eficazes origina-se de conhecimentos e compreensão inadequados em relação aos mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Foram testadas várias modalidades de tratamento empíricas, incluindo modalidades de tratamento farmacológico, não farmacológico ou combinado, estando também em estudo novos agentes.

os médicos recomendam uma gestão gradual do UP, começando com a optimização da modalidade de diálise, terapia de rehidratação da pele e nutrição. Considerando a xerose como uma forte etiologia de prurido em doentes com doença renal terminal, a terapêutica diária de rehidratação cutânea utilizando emolientes deve ser considerada a modalidade de tratamento inicial . A modificação da prescrição HD tem sido sugerida como uma abordagem razoável para a gestão de UP. HD de alto fluxo ,hemodiafiltração com hemoperfusão e HD de alta permeabilidade são alternativas HD que podem aliviar significativamente. A redução dos níveis de PTH em doentes com PTH elevada e, por conseguinte, a optimização dos níveis de cálcio e de fósforo, tem sido referida como outra alternativa . A fototerapia ultravioleta B tem sido relatada como uma terapia adjuvante eficaz entre doentes com DP refractária. No entanto, o aumento do risco de malignidade cutânea durante um período prolongado deve ser considerado outro efeito secundário grave . A systematic review and meta-analysis by Badiee Aval et al. confirmou a eficácia da acupuntura e da acupressão como terapêutica alternativa no tratamento de UP que não responde a outros tratamentos.Com base em diferentes estudos, os anticonvulsivantes gabapentina e pregabalina, actuando centralmente sobre a proteína alfa-delta, uma subunidade auxiliar dos canais de cálcio dependentes da tensão, são dois medicamentos viáveis para controlar o aumento . Com base numa hipótese que considera um desequilíbrio entre as actividades dos receptores µ – e kappa-opióides de Acção maioritariamente Antagonista A favor da activação dos receptores-µ-receptor, a aplicação da Nalfurafina agonista kappa foi recomendada para o tratamento da comichão uremica. Os resultados de uma revisão sistemática e meta-análise mostraram o efeito antiprurítico deste medicamento na gestão da comichão urémica. No entanto, a insónia é um efeito secundário deste agente que impede a sua aplicação no tratamento da comichão uremica .Foi notificada a eficácia do montelucaste, um antagonista dos receptores leucotrienos, tendo em conta a inflamação como etiologia. Adicionalmente, a sertralina anti-depressora, modulando marcadores inflamatórios e citoquinas, foi apresentada como uma opção para gerir a comichão urémica. O facto de não haver necessidade de ajustar a dose em doentes com doença renal terminal torna a sertralina uma escolha para gerir este problema . Adicionalmente, os imunossupressores tópicos com tacrolimus e pimecrolimus revelaram uma redução da intensidade do aumento . Cromolina sódica, estabilizando as mastócitos, tem sido mostrada como outra opção para reduzir a intensidade. Os óleos naturais, capsaicina, açafrão e agentes herbais foram estudados para controlar a comichão uremica . No entanto, tratamento definitivo para o refratário acima seria transplante renal.

conclusão

os doentes com doença renal terminal são frequentemente afectados por sintomas crónicos e problemas que têm um impacto negativo no seu QOL relacionado com a saúde e que resultam num mau sono. RLS e UP são duas grandes queixas que frequentemente se sobrepõem e coexistem. Apesar da sua elevada prevalência, estas síndromes são muitas vezes ignoradas pelos prestadores de cuidados de saúde. Assim, obter uma história cuidadosa é crucial para reconhecer e tratar estas condições. Considerando os recursos disponíveis, os prestadores devem abordar o tratamento com base na preferência do doente, potenciais interacções entre medicamentos e reacções adversas medicamentosas. Os métodos de tratamento, como mencionado nesta revisão, podem ser graduais e podem variar de incentivar modificações comportamentais, abordagens não farmacológicas e farmacológicas. As abordagens de tratamentos graduais podem começar com terapias não farmacológicas. Os próximos passos das terapêuticas farmacológicas devem ter em conta a gravidade dos sintomas, o impacto dos sintomas e os efeitos secundários, juntamente com a preferência do doente. Estão a surgir novas abordagens farmacológicas e não farmacológicas para abordar a síndrome das pernas inquietas (SLR) e a síndrome das pernas inquietas em doentes em diálise de manutenção.

Disclosure Statement

M. L. U. has served as Chair of the Idmc for Cara trials for agent effectiveness in uremic itch.

Fontes de financiamento

não foi recebido qualquer financiamento para este estudo.

Autor Contribuições

S. A., M. E. R., e M. L. U.: design da obra, revisando criticamente o manuscrito por importantes conteúdos intelectuais.

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