Woodringem „Woody“ Wright zjistil, že má mnohočetný myelom před 12 lety, když kýchl a zlomil obratle, které byly poškozeny rakoviny. Wright, který je profesorem buněčné biologie na University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu, a jeho lékaři s nemocí intenzivně bojovali. Po deseti letech léčby mu ale začaly docházet možnosti a uvažoval o tom, že se podívá do hospice.
Pak se Wright zapsal v klinické studii „žijící lék“, který byl vyroben extrakcí některé z jeho vlastní imunitní buňky, přidání genetického kódu, takže by rozpoznat jeho myelom a znovuzavedení tyto aktivované buňky do jeho těla k útoku na jeho rakovinu, typ obecně myšlenka být nevyléčitelné.
dnes, o více než dva roky později, Wright nevykazuje žádný důkaz mnohočetného myelomu, je zpět v práci na svém výzkumu a považuje se za vyléčeného. Dokonce i jeho lékaři, kteří opatrněji nazvali jeho případ „trvalou úplnou odpovědí“, si začínají myslet, že „lék“ nemusí být příliš silné slovo.
„opravdu si myslím, že Woody by mohl být vyléčen,“ říká Adam D. Cohen, M. D., ředitel myelom imunoterapie na University of Pennsylvania ve Philadelphii a hlavní autor. prosince 2017 abstrakt, který uvádí výsledky studie, v níž Wright se účastnil. „Vstupujeme do nové fáze léčby myelomu. Nepamatuji si jiný čas, kdy bylo tolik studií myelomu fáze 1, které měly tak vysokou míru odezvy.“
STĚHOVÁNÍ DO MYELOM
Chimerická antigen receptor (AUTO)-T buněčné terapie, jako je například léčba Wright měl, byly původně vyvinuty pro použití v jiných krevních nádorů a schválen Food and Drug Administration (FDA) pro určité typy lymfomů a leukémie. Přizpůsobené verze navržen tak, aby rozpoznat a bojovat s různými antigeny jsou testovány v dalších malignit, s některými z nejvíce slibné údaje z pokusů, které léčí pacienty s mnohočetným myelomem. Další týmy navrhují léky, které spojují chemoterapeutické látky s myelomatergetickými imunitními buňkami. Tam je také mluvit o použití jiné nedávné cílené léčby u některých pacientů, kteří mají předchůdce myelomu, ve snaze zabránit jim dostat nemoc.
míra odpovědi na terapii CAR – T buněk u mnohočetného myelomu je ohromující: V roce 2017. výroční zasedání American Society of Hematology (ASH) v prosinci, vědci, uvádí, že v průměru 40 týdnů follow-up, 17 18 hodnotitelných pacientů bylo dosaženo objektivní odpovědi, což znamená, že jejich nádory splněny alespoň minimální smrštění cílů. Tato skupina zahrnovala 10 kteří zažili úplnou odpověď, což znamená, že rakovina byla téměř nebo úplně vyloučena; devět z nich odpovědělo dostatečně dobře, aby testovalo negativní na minimální reziduální onemocnění: Citlivé detekční techniky odhalila jen stopy myelomové buňky v každých 100.000 normální buňky kostní dřeně — úžasné zjištění, vzhledem k tomu, že pacienti ve studii podstoupili v průměru o sedm předchozí léčby před nástupem.
prozatím je tato průkopnická léčba nabízena pouze v klinických studiích a především pacientům, jejichž onemocnění se po mnoha terapiích relapsovalo. Wright například vyzkoušel 11 režimů nebo linií léčby, než se zapsal do studie CAR-T cell. Existuje silná diskuse o tom, zda by tato léčba mohla být použita u pacientů s dřívějšími stadii onemocnění, ačkoli většina odborníků tvrdí,že je to nejméně několik let.
mnohočetný myelom je onemocnění plazmatických buněk, bílé krvinky v kostní dřeni, které, jako klíčové části imunitního systému tvořit protilátky. Nekontrolovaný růst plazmatických buněk může vést k anémii, zlomeniny a bolest kostí, snížit počet normálních krevních buněk a chrlit velké množství abnormálních proteinů, které mohou poškodit ledviny a další orgány a potlačení imunitního systému.
Léčbě mnohočetného myelomu je složitá, obvykle zahrnující kombinaci tradiční chemoterapie, nonchemotherapy léky, které se zaměřují na rakovinné buňky, kortikosteroidy a u pacientů, kteří mohou tolerovat to, kmenových buněk/kostní dřeně. Přesná kombinace a načasování těchto ošetření se liší od pacienta k pacientovi. Ale i s velkým pokrokem v délce přežití a kvalitě života během posledních několika desetiletí zůstává mnohočetný myelom nemocí bez definitivního vyléčení.
ve srovnání s jinými léčbami onemocnění jsou CAR-T buňky jiným zvířetem-živým lékem. Tento postup přizpůsobuje imunitní systém pacienta k boji proti jeho vlastní rakovině, která je součástí většího pole zvaného imunoterapie, která vzala onkologický svět útokem. Spíše než tažením pacienta, přes měsíce nebo roky léčby, AUTO-T buňky, léčba trvá jen několik týdnů — po kterém modifikované T buňky i nadále dělit v těle a bojovat proti možné recidivě, poskytuje dlouhodobou ochranu. Strategie nabízí možnost trvalého léčení pacientům, kteří dříve neměli žádné možnosti.
režim, nikoli lék
léčba CAR-T buňkami může být popsána přesněji jako režimy než jako léky. Tato technika získává pacientovy T buňky, Typ lymfocytů nebo bílé krvinky. Lymfocyty identifikují a pamatují si invazi bakterií a virů rozpoznáním markerů na povrchu infekčních nebo maligních buněk. Prostřednictvím genetické modifikace jsou T buňky schopny rozpoznat markery spojené se specifickými typy rakoviny. Marker cílený u pacientů s mnohočetným myelomem se nazývá BCMA nebo antigen zrání B-buněk.
Lékaři se pacienta krevní buňky, izolovat bílé krvinky a použití vysoce modifikované podobě HIV, virus, který způsobuje AIDS, vložit nový kódování do genu, který je pacient je T buněk. Virus nemůže přenášet HIV nebo AIDS na pacienty, ale je ideálním doručovacím systémem pro nové kódování. Je to proto, že HIV normálně infikuje buňky vložením vlastní DNA, takže se může replikovat. A HIV normálně infikuje T buňky rozpoznáním specifických receptorů, přičemž ostatní buňky zůstávají nedotčeny.
vložením nové kódování, virus se změní T buněčné receptory do chiméra, nebo směs pacientův genetický kód a jeho vlastní, všechny naprogramován tak, aby najít a zabít rakovinné buňky označené s konkrétní značku, nebo antigen — v tomto případě, BCMA.
režimy CAR – T buněk, které byly schváleny v loňském roce k léčbě leukémie a lymfomu, se zaměřily na marker antigenu zvaný CD19. Na mnohočetný myelom studie cíl BCMA, protože to je vyjádřeno ve většině pacientů, kteří rozvoji onemocnění, ale obvykle není vyjádřena v non-krevní buňky nebo zdravé B buněk. To je dobrý cíl léčby: CAR-T buňky zabíjejí buňky myelomu a většinou nechávají zdravé buňky samotné.
produkovat živé drog, T-buňky jsou odstraněny tím, že celé krve pomocí dialýzy-jako stroj, který se točí off lymfocyty (včetně T-buňky) a vrátí zbytek složek krve pacienta. Shromážděné buňky jsou transfekovány (pomocí HIV nebo jiné techniky) genem, který kóduje část receptoru T-buněk, která rozpoznává BCMA. Pak jsou tyto upravené CAR-T buňky v laboratoři rozšířeny do stovek milionů. Mezitím je pacient obvykle léčen chemoterapií k eradikaci většiny abnormálních buněk myelomu spolu s některými normálními lymfocyty, což vytváří prostor pro nové buňky.
nakonec jsou CAR – T buňky infuzovány zpět do oběhového systému pacienta. Pokud vše půjde dobře, množí se do postupující armády a odstraní všechny rakovinné plazmatické buňky prasknutím jejich buněčných membrán, čímž se pacient dostane do remise. CAR – T buňky mohou být detekovány v oběhu o několik let později.
v jistém smyslu léčba CAR-T buňkami kombinuje buněčnou terapii, genovou terapii a imunoterapii v jednom balení. Podle odborníků představuje radikální odklon od všech dosavadních léků.
výzvy zůstávají: režimy CAR – T buněk jsou neuvěřitelně komplikované a každá léčba stojí stovky tisíc dolarů. Vědci si stále nejsou jisti, jak z toho udělat rozšířenou standardní součást léčby myelomu.
kromě toho, zavedení aktivované T buňky často způsobuje „cytokinové bouře“, ve kterém mnoho rakovinné buňky zemřít najednou, a spolu s T-buňky samy, uvolňování látek, které způsobují zánět. To může vést k mizerným příznakům podobným chřipce, včetně horečky, a dokonce k nízkému krevnímu tlaku a poškození orgánů, které mohou být život ohrožující.
výsledky 21-pacient studii prezentované na ASH ukázal, že 71 procent účastníků zkušený syndromu z uvolnění cytokinů, ve většině případů mírné nebo středně závažné. Kromě toho 86 procent závažné neutropenie (krev-počítat problém, který může vést k infekci); 57 procent, vážné anémie (nízký počet červených krvinek); 43 procent, závažná trombocytopenie (nízké hladiny krevních destiček úrovni); a 21 procent, neurotoxicita (poškození mozku nebo nervového systému).
kromě důkazu principu
navzdory těmto nevýhodám jsou režimy CAR – T buněk testovány u mnoha typů rakoviny. Studie zaměřené mnohočetného myelomu jsou soustředěny v Národních Ústavů Zdraví v Bethesdě, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) v New Yorku; a University of Pennsylvania v Filadelfie. Mnoho dalších onkologických center ve Spojených státech, Kanadě a Evropě však na těchto studiích spolupracuje a přijímá pacienty. Vědci chtějí otestovat přístup u většího počtu pacientů, aby zjistili, proč upravené T buňky přetrvávají u některých pacientů, ale ne u jiných. „Nyní je k dispozici mnohem více studií pro správné pacienty,“ říká Cohen.
„máme důkaz principu,“ říká C. Ola Landgren, M. D., Ph.D., vedoucí služby myelomu v MSK. „Pokud vím, nyní je pro člověka otevřeno sedm probíhajících zkoušek. Existují rozdíly v detailech těchto zkoušek: Klimatizace režimy (jak jsou pacienti připraveni před zahájením léčby) jsou různé, a populace pacientů a dávkování jsou různé.“Malá Čínská studie pouhých 10 pacientů, představená na setkání ASH, přidala cíl CD19 k léčbě myelomu cíleného na BCMA pomocí CAR-T buněk a zdálo se, že pacienti to tolerují, říkají odborníci. „Dalším krokem bude přesunutí těchto léčebných postupů dříve v průběhu onemocnění na pacienty, kteří měli pouze jednu až čtyři předchozí terapie,“ říká Cohen. „Tito pacienti jsou zdravější a jejich T buňky nejsou tak zbité. Tam jdeme.“
Větší studie bude také zkoumat, zda ostatní antigen cíle, jako CD38 nebo signalizuje lymfocytární aktivační molekula F7 (SLAMF7), by mohly být účinné v léčbě myelomu, Cohen říká. Antigeny se dobré cíle, protože tyto rakovinné buňky vznikají z lymfocytů a produkci protilátek; cílené léky, které se zdokonalovat v na bílkoviny jsou méně užitečné v myelom, než v mnoha pevných nádorů typů, protože plazmatické buňky nevyjadřují mnoho známých proteinů.
dalším úsilím je propojení toxického léčiva s buňkou, která hledá cíl BCMA. V loňském roce byl FDA a Evropská agentura pro léčivé přípravky vybrán konjugát protilátek a léčiv s názvem zippy GSK2857916 pro rychlou kontrolu. Ve studii fáze 1 U předem léčených pacientů s několika dalšími možnostmi léčba poskytla celkovou míru odpovědi 60 procent a trvalé, dlouhé odpovědi u 51 procent pacientů. Sponzor výzkumu GlaxoSmithKline rychle plánuje větší studie agenta, a to jak samostatně, tak ve spojení s jinými terapiemi. „Zaručuji, že imunoterapie změní krajinu mnohočetného myelomu,“ říká Larry Anderson, M. D., Ph.D., který léčil Wrighta v Southwestern Medical Center. „Nakonec většina pacientů dostane tyto léčby a mnoho z těchto pacientů může mít dlouhodobé remise, které vypadají jako lék.“
