Protože neexistují žádné systematické clinicopathological studium na CK7 a GATA3 negativní nádory prsu a omezené studie charakterizující prognostický nástroj GATA3 exprese u karcinomu prsu, současné studie poskytly podrobné informace, které chybí v literatuře.
CK7 barvení není běžně používané v primární diagnostiku rakoviny prsu s výjimkou vzácných případech, kdy klinické a patologické důkazy, vyzve třeba vyloučit sekundární zdroj rakovinu. Ck7 negativní nádory prsu mohou být diagnosticky náročné u metastatických nádorů a rakovin neznámého původu. Komplexní charakterizace negativního karcinomu prsu CK7 může být vědecky a diagnosticky užitečná.
v současné studii jsme zjistili, že až 13% karcinomů prsu 3. stupně a 30% metaplastických karcinomů bylo CK7 negativních. Exprese CK7 nebyla významně spojena s věkem, stádiem, stavem receptoru a molekulárním podtypem. Mezi 11 histologickými typy zahrnutými do studie byla ztráta exprese CK7 pozorována pouze u duktálních nebo metaplastických nádorů.
na základě rakoviny prsu 3. stupně analýza přežití ukázala, že exprese CK7 neměla žádný vliv na celkové výsledky (obr. 2). Vzhledem k tomu, že Třídy 1 a 2 nádory jsou více pravděpodobné, že udržet CK7 projevu a spojena s lepší prognózy, analýza přežití nádorů prsu očekávané distribuce stupně (o 34% Stupeň 3 místo z 55% v této sérii, viz níže) bude pravděpodobně ukazují významné asociace CK7 výraz ztráty se špatnou pacienta výsledek. Skutečně, je-li Stupeň 1 a Stupeň 2 nádory byly zahrnuty v aktuální sérii, významné asociace byly pozorovány mezi horší celkové přežití a CK7 výraz ztráty pacientů (P = 0.0084) (Další soubor 1: Obrázek S1A). Ztráta CK7 v nádoru může znamenat zahájení různých diferenciace cesta, přítomnost epiteliální mezenchymální přechod, dedifferentiation, nebo rozšířený nádor „stemness“. Pro další vyšetřování by mělo být provedeno více studií.
na rozdíl od negativních nádorů CK7 získala GATA3 negativní rakovina prsu větší pozornost jak od diagnostických patologů, tak od biologů rakoviny. Procento negativních karcinomů prsu GATA3 se v jednotlivých studiích liší, v rozmezí od 0 do 46% u ER pozitivních nádorů a od 17 do 97% u estrogenových negativních rakovin . V současné studii byly negativní míry 1, 7% U ER pozitivních a 48, 6% u er negativních nádorů. Mezi publikované studie, ve které stejné protilátky a stejné pozitivity, cut-off byly použity jako v této studii, GATA3 negativní sazby v rozmezí od 17 do 56%, v souladu s naším zjištěním o 17,1%. Hlášené negativní míry GATA3 u metaplastických karcinomů se pohybovaly od 44 do 82%, což bylo v souladu se 70% (7 z 10) v současné studii. Kromě toho jsme zjistili, že žádný z lobulární nádory a ty s smíšený lobulární a duktální funkce byla GATA3 negativní, který byl kompatibilní s většinou publikovaných studií .
GATA3 je vyžadován pro buněčné procesy závislé na ER a GATA3 a ER se účastní pozitivních zpětnovazebních smyček, z nichž každá stimuluje expresi druhého . Nucená exprese GATA3 v myším modelu rakoviny prsu vykazovala ochranný účinek se zlepšenou prognózou . Mutace GATA3 u rakoviny prsu jsou relativně časté. Na základě analýzy provedené prostřednictvím cBioPortal na největší veřejně k dispozici prsu dataset, Molekulární Taxonomie Rakoviny Prsu Mezinárodního Konsorcia (METABRIC) , 11.5% (250/2173) nádorů prsu kryl somatických mutací GATA3. Z 250 mutací bylo 193 (77,2%) zkráceno, 52 (20,8%) chybělo a 5 (2%) bylo inframe mutací. GATA3 mutace byly častěji vidět ve smíšené invazivní mucinózní karcinomy (P = 0.0124) a více pravděpodobné, že bude estrogen receptor pozitivní (P < 0.0001), Her2 negativní (P = 0,0002), s nižší stupně (P < 0.0001) A s nižšími stupni pT (Stupeň 1 a 2) (P = 0,0254) (další soubor 1: tabulka S1). Mutované nádory GATA3 byly spojeny s lepšími výsledky pacientů (P = 0,0018) (další soubor1: obrázek S2). Mutantní proteiny GATA3 interferují hlavně s vazbou DNA, ale transaktivační domény jsou do značné míry neporušené . GATA3 protilátek jsme použili (klon L50–823) byla vznesena proti peptidu segmentu mezi transactivation a DNA-vazebné domény a pravděpodobně zachycuje oběma wild-type a mutantních proteinů verze. V současné studii byl GATA3 pozitivní v polovině er negativních nádorů, sestávajících z 28% všech nádorů stupně 3 (Tabulka 3). Další vyšetřování by měla být zaměřena na mechanismy, jak GATA3 udržuje svůj výraz bez aktivace ER.
publikované údaje týkající se GATA3 jako prognostického markeru jsou protichůdné. Ztráta exprese GATA3 byla spojena s nepříznivým klinickým výsledkem a horším přežitím . V jiných studiích však nebyla pozorována žádná souvislost s výsledkem . V jedné studii bylo zjištěno, že exprese GATA3 je spojena s příznivým výsledkem ve všech nádorech prsu ve studii, zatímco asociace byla ztracena, když byly analyzovány pouze ER pozitivní rakoviny . Exprese GATA3 je úzce spojena s expresí ER a PR a předpokládá se, že ztráta exprese GATA3 je prognosticky podobná ztrátě exprese ER. Naše studie však nezaznamenala podobné nálezy u 196 karcinomů prsu 3. stupně. Přispět by mohlo více faktorů. Za prvé, číslo případu nebylo dostatečně velké, aby neslo dostatečnou statistickou sílu. Za druhé, ER a GATA3 úzce souvisejí s hormonální cestou, ale stále mohou mít odlišné funkce, pokud jde o progresi nádoru. Zatřetí, v současné praxi byla drtivá většina ER pozitivních nádorů léčena hormonálně. Léčba může ovlivnit prognózu. Čtyři, naše studie přežití zahrnovala pouze nádory stupně 3 a přidání dalších nádorů stupně 1 a stupně 2 pravděpodobně zahrnuje více GATA3 pozitivních nádorů s lepší prognózou, a tedy s významným prognostickým rozdílem. Ve skutečnosti, opakování analýzy přidáním Stupeň 1 a Stupeň 2 nádory v aktuální sérii ukázal významný horší přežití GATA3 negativní onkologických pacientů (P = 0.0063) (Další soubor 1: Obrázek S1B).
Naše studie je omezena vysokým podílem rakoviny prsu 3. stupně (55%), zatímco se odhaduje, že pouze třetina rakoviny prsu je stupně 3 . Významné množství další práce by bylo zahrnuto, kdyby byly do studie zahrnuty všechny souběžné nádory stupně 1 a stupně 2. Výsledky, které by byly postiženy nepřiměřený Stupeň 1 a Stupeň 2 případy zahrnují analýzu přežití a asociační studie, kdy byly markery nejsou rovnoměrně rozloženy mezi stupně, jako je ER, PR, Her2 a pTNM stav. Proto byly tyto analýzy prováděny pouze u nádorů stupně 3 s výjimkou asociačních studií, které přímo zahrnovaly stupeň.
dalším možným omezením je poměr každého zvláštního typu rakoviny v této studii. Naše studie zahrnovala 10 metaplastické (0.28% všech nádorů), 6 síťové (1.6%), 4 micropapillary (1.1%), 5 mucinózní (1.4%), 3 trubkové (0.8%) a 1 apokrinní rakovina (0, 3%). Síťové a tubulární nádory byly mírně nadměrně zastoupeny a mucinózní a apokrinní nádorů bylo mírně méně zastoupeny, a to porovnáním se známými procentní podíl pro každý zvláštní typ: 0,2-5% pro metaplastické, 0.3–0.8% pro síťové, o 0,9–2% pro micropapillary, 2% pro mucinózní, 2% pro trubkové a 4% pro apokrinní karcinomy . Rozdíly však významně neovlivňují hlavní závěry této studie.
hlavním účelem studie je porozumět patobiologii negativního karcinomu prsu CK7 a GATA3. Pokud chceme aplikovat poznatky v této studii k usnadnění diagnózy metastatického karcinomu prsu, musíme vědět, CK7 a GATA3 výraz v párech primární a metastázy. Určitě to vyžaduje samostatnou studii. Malá část negativních případů CK7 a/nebo GATA3 v naší sérii později vyvinula nádorové metastázy; IMUNOSTAINY CK7 a GATA3 však nebyly použity k vytvoření diagnóz těchto metastáz. Některé z metastáz se objevily dříve, než byl k dispozici IMUNOSTAIN GATA3. Klinické informace, mikroskopická morfologie a další markery mléčné žlázy však často stačily ke stanovení diagnóz. V pilotní studii jsme shromáždili 12 párů primárních nádorových a jaterních metastáz a 12 párů primárních nádorových a kostních metastáz. Tam byl žádný GATA3 vyjádření změnit v primárkách a jaterních metastáz: všech 10 GATA3 pozitivní primárkách udržel GATA3 výraz v jejich spárované jaterních metastáz a GATA3 výraz v 2 negativní primárkách záporná v párových jaterních metastáz. Část exprese GATA3 byla ztracena v kostních metastázách: GATA3 výraz v 8 pozitivní primárkách byl pouze zachován v 4 párové kostní metastázy a GATA3 výraz ve 4 negativní primárkách záporná v párové kostní metastázy. Přesný důvod, proč byla exprese GATA3 ztracena u některých kostních metastáz, je nejasný. Může to být skutečná ztráta exprese (jako je post-chemoterapie), ale je pravděpodobnější, že bude souviset se zpracováním tkáně, jako je odvápnění nebo chyba odběru vzorků v důsledku malé velikosti kostní biopsie. Stejný typ chyby vzorkování se může stát u biopsie jádra nebo aspirace jemnou jehlou (FNA). Další studie jsou potřebné k prozkoumání role GATA3 a CK7 v diagnostice metastáz zvláštních typů rakoviny, jako jsou metaplastické, mucinózní a apokrinní nádory.
v současné sérii jsme identifikovali 8 případů dvojitého negativního karcinomu prsu CK7 a GATA3. Všech osm případů bylo považováno za primární rakovinu prsu a patologické diagnózy byly provedeny bez skvrn CK7 a/nebo GATA3. Mohlo to být náročné, pokud byly v době diagnózy provedeny imunostainy CK7 a GATA3. Během současné studie jsme měli retrospektivní přehled grafů pro tyto případy včetně jakékoli následné anamnézy a nebyl identifikován žádný primární nádor bez prsu. V naší praxi, GATA3 imunologické je běžně provádět na jakémkoli triple-negativní karcinomy, že nemají in situ. Nakonec může v některých případech definitivně potvrdit původ prsu pouze historie a sledování.
