Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Úvod
Kolchicin je široce předepsané a účinné léky pro léčbu dnavé artritidy. Rostliny jako podzimní krokus nebo louka šafrán (Colchicum autumnale) a sláva lilie (gloriosa superba) obsahují alkaloidy kolchicin. Kolchicin je mitotický inhibitor, který ukončuje buněčné dělení a je myšlenka mít anti-pobuřující účinek jako inhibitor migrace leukocytů a sekreci zánětlivých glykoproteiny. Pacienti s toxicitou kolchicinu zpočátku vykazují gastrointestinální příznaky nevolnosti, zvracení, průjem a bolesti břicha. Opožděné symptomy kolchicin toxicity zahrnují záchvaty, srdeční arytmie, hypotenze, šok, koagulopatie, pancytopenie a respirační, renální a jaterní selhání. Smrt se vyskytuje nejčastěji ve dvou obdobích po požití: do 48 hodin v důsledku multiorgánového selhání a následného kardiovaskulárního kolapsu nebo tři až sedm dní po požití v důsledku sepse.
prezentace
78 letá žena předložila na Oddělení Emergency (ED) s historií nevolnost, zvracení, bolest břicha a průjem tři dny. Jeden týden před příjezdem do ED byl pacient propuštěn z nemocnice pro neznámé onemocnění. Nebyla si jistá jmény svých léků, ale připouští, že užívá nějaké „pilulky proti bolesti“.“Její minulá anamnéza je významná pro artritidu a nemá žádné známé alergie na léky.
Zatímco v ED pacient se stal nízký tlak s systolický krevní tlak 50-60 mmHg, a zkušený respirační zástavě. Byla úspěšně resuscitována a převezena na jednotku intenzivní péče intubována a větrána. Vzhledem k její hypotenze, byla zahájena na dopamin, adrenalin a vasopresin infuze s těmito vitální funkce: krevní tlak 116/88 mmHg, srdeční tep 106 tepů za minutu, a teplota 94,4 stupňů. Při fyzickém vyšetření nereagovala na bolestivé podněty, kůže byla chladná a suchá a žáci byli ve střední poloze a nereagovali. Střevní zvuky byly normální a plíce byly bilaterálně jasné.
Laboratorní výsledky zahrnuty sodíku 131 mmol/L, draslík 5.0 mmol/L, chlorid 91 mmol/L, oxid uhličitý 17 mmol/L, dusíku močoviny v krvi 63 mg/dL, sérového kreatininu 4.4 mg/dL glukózy 91 mg/dL, počet bílých krvinek 1700 buněk/l, hemoglobin 13.1 gm/dL, trombocyty hlášena jako hrudkovitý, CPK 834 IU/L, CK-MB 13.6 IU/L, troponin < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 gm / dL, destičky 93 000 / cmm, PT 19 sekund, PTT 39,5 sekund, INR 1,9 a CPK 2983.
další historie odhalila, že pacientka byla před týdnem propuštěna z nemocnice po epizodě akutní dnavé artritidy, pro kterou jí byl předepsán kolchicin 0,6 mg dvakrát denně. Celkové množství kolchicinu požitého týden před příjezdem do ED nebylo k dispozici. Po několika zástavách srdce rodina stáhla ventilační podporu.
otázky
- jaké příznaky, příznaky a anamnéza by měly v tomto případě zvýšit index podezření na toxicitu kolchicinu u lékaře?
- byly příznaky a symptomy u tohoto pacienta konzistentní s různými fázemi toxicity kolchicinu?
- existuje antidotum pro otravu kolchicinem?
Epidemiologie
primární použití kolchicinu je v prevenci a léčbě bolestivých exacerbace dnavé artritidy. Více než dva miliony Američanů trpí dnou a rizikové faktory zahrnují rodinnou anamnézu, obezitu a pravidelnou konzumaci nápojů obsahujících alkohol. DNA je výsledkem zvýšených hladin urátu a kyseliny močové nejčastěji v důsledku snížené renální eliminace. Ačkoli pacienti mohou mít vysoké hladiny urátu po mnoho let, nástup epizod akutní dnavé artritidy je obvykle po třiceti letech. Dna vyvolaná léky může být výsledkem diuretik, cyklosporinu, niacinu nebo levodopy, protože je známo, že všechna tato činidla snižují eliminaci urátu. Přebytek urátu má za následek ukládání krystalů kyseliny močové v kloubech a synoviální tekutině. To stimuluje mobilizaci polymorfonukleárních (PMN) leukocytů a dalších zánětlivých mediátorů do postižených kloubů, nejčastěji do špičky nebo lokte, což vede k silné bolesti, otoku a epizodě dny.
Pro léčbu dny, doporučená dávka kolchicin 0,5 do1.2 mg perorálně v nástupu příznaků následovaný 0,5-0,6 mg každé dvě hodiny, dokud bolest nezmizí nebo nevolnost, zvracení, nebo průjem se vyvíjí. Příznaky obvykle zmizí během dvanácti hodin a vymizí během 48-72 hodin. Kolchicin je k dispozici také v intravenózní formě podávané jako 2 mg na počátku příznaků, poté 0, 5 mg každých šest hodin až do zlepšení symptomů až do maximální dávky 4 mg za 24 hodin. V roce 2000 vedlo nesprávné označení intravenózního kolchicinu jako 0,5 mg / mL namísto 5 mg / mL ke dvěma případům významné a prodloužené multiorgánové toxicity. U pacientů s častými epizodami dnavé artritidy je doporučená profylaktická dávka až 2 mg perorálně denně v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně.
Kolchicin alkaloidy se nacházejí v rostlinách Colchicum autumnale (podzimní krokus, také známý jako louka šafrán) a Gloriosa superba (glory lily). U rostlin obsahujících kolchicin je hlášena menší toxicita než u léků. Podzimní šafrán a luční šafrán pocházejí z Anglie, Evropy a Afriky, ale pěstují se po celých Spojených státech a Kanadě. Semena mohou obsahovat až 0.8% kolchicin, corm (stonek) až 0,6% a květy 0,1%. Toxicita kolchicinu může být také důsledkem požití sušeného rostlinného materiálu. Glory lily lze pěstovat ve Spojených státech, ale je původem z Afriky a tropické Asie. Hlízy obsahují přibližně 6 mg kolchicinu na 10 gramů hlízy.
patofyziologie
účinnost kolchicinu při léčbě dny je způsobena jeho schopností snížit odpověď granulocytů a dalších zánětlivých buněk. Kolchicin nesnižuje produkci urátu, nezvyšuje vylučování urátu ledvinami ani nemá žádné analgetické vlastnosti. Kolchicin inhibuje buněčné dělení brzy v metafázi tím, že manipulují s mitotického vřeténka a sol-gel transformace v dělící a nedělící se buňky. To inhibuje motilitu, metabolismus a chemotaktickou schopnost leukocytů a nakonec vede k buněčné smrti. Bylo také prokázáno, že kolchicin snižuje hladiny zánětlivých mediátorů, jako je histamin, a dále snižuje bolestivou zánětlivou odpověď na ukládání krystalů kyseliny močové. Antimitotické účinky kolchicinu nejsou specifické pro granulocyty a ovlivňují všechny buněčné linie, což vede k multiorgánové toxicitě. Míra úmrtnosti na toxicitu kolchicinu se odhaduje na deset procent při požití vyšším než 0,5 mg / kg a může být až 100% při požití vyšším než 0,8 mg / kg.
klinické projevy
existují časné a pozdní fáze toxicity kolchicinu. Jako mitotický inhibitor jsou toxické účinky kolchicinu poprvé pozorovány v rychle proliferujících buňkách gastrointestinálního epitelu. Během dvou až dvanácti hodin po požití nebo podání IV kolchicinu lze pozorovat nevolnost, bolest břicha, zvracení a průjem vedoucí k významným ztrátám tekutin. Může dojít k nerovnováze elektrolytů a hypotenzi.
Multiorgánové selhání následuje počáteční fázi kolchicin otravy a obvykle dochází během osmi až 72 hodin po požití. Byly hlášeny šok, delirium, záchvaty, infarkt myokardu, srdeční dysrytmie, plicní edém, rabdomyholýza, koagulopatie, acidóza, vzestupná paralýza, selhání jater a ledvin. Pancytopenie se vyvíjí s nadirem počtu bílých krvinek a následnou sepse tři až sedm dní po počátečních příznacích. Pacienti se obvykle nezotaví z významné toxicity až sedm až deset dní po požití.
senzorické a motorické neuromyopatie, paretézie a další neurologické toxicity byly hlášeny po zotavení z druhé fáze otravy kolchicinem. V některých případech tyto příznaky přetrvávaly déle než jeden rok.
Diagnostika
diagnózu kolchicin otravy by mělo být podezření u pacientů nad třicet s historií artritida nebo dna projevující se brzy gastrointestinální příznaky nevolnosti, zvracení, a průjem nebo multisystémové selhání naznačuje, pozdní prezentaci. Mnozí lékaři předepsat kolchicin být přijata do dna řeší nebo příznaky nevolnost, zvracení a průjem rozvíjet. Toto doporučení může mít za následek neúmyslné předávkování, a v kombinaci s kolchicin nedostatek analgetické vlastnosti a potenciál 12 hodin zpoždění v dna úlevu od příznaků, mnoho pacientů nemusí hledat léčbu, dokud významné orgánové toxicity vyvíjí.
laboratorní hodnoty užitečné při diagnostice a léčbě otravy kolchicinem zahrnují elektrolyty, dusík močoviny v krvi, sérový kreatinin, glukózu a kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem. Pokud významný multisystem toxicity vyvíjí, arteriální krevní plyny, ekg, koagulace panel, jaterní testy, kreatinin-fosfokinázy (CPK), troponin a vyšetření moči by měly být sledovány. Asymptomatičtí pacienti by měli být sledováni po dobu nejméně osm hodin pro rozvoj zvracení, průjem a další počáteční gastrointestinální příznaky. Žádné symptomatických pacientů s podezřením na kolchicin otravy by měl být kladen na kontinuální sledování kardiovaskulárních parametrů až do vymizení těchto příznaků, vzhledem k možnosti významné multiorgánové toxicity, včetně srdeční arytmie. Pacienti, kteří zotavit se z počáteční kolchicin toxicity musí být sledovány známky a příznaky infekce a může potřebovat CBC tři až sedm dní po požití vzhledem k možnosti zpoždění pancytopenie.
Zpracování
i když uhlí je potenciálně prospěšné v prevenci kolchicin vstřebávání a výrazný enterohepatální recirkulaci, je pouze nástroj, vzhledem k počáteční příznaky nevolnosti, zvracení a hemoragické gastritidy. Kolchicin má rychlý a vynikající absorpce a pokud uhlí je dána před nástupem gastrointestinální toxicity, jeho použití může zhoršit příznaky a omezený přínos. Vzhledem k kolchicin rozsáhlé distribuční objem a vynikající tkáně závazné, hemodialýza a hemoperfuze nejsou účinně odstranit drog a se nedoporučuje, pokud se používá jako podpůrná opatření u pacientů v renální selhání.
agresivní podpůrná péče je rozhodující při léčbě pacientů otrávených kolchicinem. Včasná resuscitace tekutin a korekce abnormalit elektrolytů jsou nezbytné. Srdeční dysrytmie, infarkt myokardu, záchvaty, infekce, koagulopatie, rabdomyolýza, selhání ledvin a hypotenze by měly být léčeny symptomaticky, pokud se vyskytnou. U pacienta těžce otráveného kolchicinem je často nutná podpora ventilátoru a transfúze krevních produktů. Pacienti, kteří vyvíjejí kostní dřeně by měla být umístěna na neutropenické opatření. K léčbě leukopenie vyvolané kolchicinem byly použity faktory stimulující kolonie, jako je G-CSF. V Evropě byl experimentální roztok protilátek proti kolchicinu Fab použit k léčbě pacientů s těžkou otravou kolchicinem, tento produkt však v současné době není komerčně dostupný v Evropě nebo ve Spojených státech.
Diskuse o případu otázky,
- Co počáteční příznaky, symptomy a historie by měla zvýšit klinický index podezření na kolchicin toxicity v tomto případě?
Přetrvávající nevolnost, bolest břicha, zvracení a průjem u pacientů s anamnézou artritidy by měl okamžitě nařídit lékařům, aby zvážila kolchicin otravy v diferenciální diagnostice. - byly příznaky a symptomy u tohoto pacienta konzistentní s různými fázemi toxicity kolchicinu?
počáteční gastrointestinální příznaky následované hypotenzí, pak kardiovaskulární kolaps a neutropenie jsou konzistentní s otravou kolchicinem. - existuje antidotum pro otravu kolchicinem?
není dostupné žádné komerčně dostupné antidotum. Agresivní podpůrná péče je léčba otravy kolchicinem.
