Šetření
Šetření u pacientů se klinický obraz svědčí pro distální myopatie by měla být zaměřena především směrem k potvrzení přítomnosti hlubších myopatické proces a kromě primární neurogenní poruchy, jako je například motorická neuropatie nebo neuronopathy nebo jiné další specifické formy myopatie (tabulka 2), a pak definovat konkrétní formu distální myopatie.
zobrazit tuto tabulku:
- Zobrazit inline
- Zobrazit popup
Tabulka 2
Diferenciální diagnostika distální myopatie
KREATIN KINÁZY
sérové kreatin kinázy koncentrace může být užitečné, pokud je zvýšena, ale to může být normální nebo jen mírně zvýšena u některých forem distální myopatie (tabulka 1). Nejvyšší koncentrace se nacházejí ve formě Miyoshi, ve které může dojít až ke 100násobnému zvýšení.5u odrůd Nonaka a Markesbery-Griggs byly hlášeny koncentrace kreatinkinázy až pětinásobku normální horní hranice.34
ELEKTROMYOGRAFIE
Elektromyografické studie umožní potvrzení primárního myopatické poruchy a vyloučení myotonické poruchy a neurogenní podmínky, jako jsou motorické neuropatie a neuronopathies. Jehla vyšetření ukazuje charakteristický brzy nábor, nízká amplituda, krátké trvání motorová jednotka potenciálů, zejména v nejvíce postižených svalů, ale také svalů, které mohou být klinicky normální, což naznačuje, difuzní charakter myopatické proces. Spontánní aktivity jako je fibrilace potenciály a pozitivní vlny mohou být nalezeny v některé z forem distální myopatie a mohou být výrazné zejména v silně postižených svalů.15 tyto nálezy mohou souviset s funkční denervací svalových vláken podstupujících segmentální nekrózu nebo degeneraci (myogenní denervace). Nález zvýšené chvění a blokování a zvýšené hustoty vláken v některých případech Laing myopatie ( FL Mastaglia, nepublikované pozorování) je také kompatibilní s procesem denervation a reinnervation svalových vláken v důsledku terminálu klíčení motorových axons30 s výsledkem přestavby z motorové jednotky architektury, jako je tomu u jiných forem svalové dystrofie.31 Nicméně možnost, že v některých forem distální myopatie je primární zapojení motorických nervových zakončení nelze vyloučit, zejména v Welander forma, ve které změny v senzorické a autonomní nervové funkce a snížení myelinizovaných vláken čísla v sural nerv byly nalezeny.14
SVALOVÉ BIOPSIE
biopsie je indikována u sporadické nebo familiární případy, v nichž je diagnóza nebyla stanovena a umožní vyloučení jiných myopatií s charakteristické histologické změny, jako jsou mitochondriální myopatie, glykogenu, lipidů, nebo desmin storage myopatie, vrozené myopatie, jako jsou nemaline, nebo core myopatie a inclusion body myositis, stejně jako chronické neurogenní poruchy (tabulka 2).
distální myopatie spadají z hlediska histologických změn do dvou skupin: za prvé, ty, v nichž hlavní změny zahrnují svalových vláken nekrózy a regenerace s dystrofické změny různého stupně, jako v Miyoshi a Markesbery-Griggs varieties35; a za druhé, ty charakterizuje přítomnost ve svalových vláken lemované vakuoly a tubulo-vláknité inkluze typu našel v inclusion body myositis a hereditární inclusion body myopatie. Posledně uvedené nálezy byly poprvé uznány jako histologický punc autosomálně recesivní japonské formy distální myopatie (Nonaka)432, ale od té doby byly také nalezeny ve skandinávských formách1014, ale dosud nebyly v Laing myopatii.7 Lemované vakuoly a 16-18 nm vláknité inkluze byly hlášeny také v případech recesivní oculopharyngodistal myopatie ale 8,5 nm intranukleární inkluze, které jsou charakteristicky nacházejí v oculopharyngeal svalové dystrofie nebyli přítomni v těchto případech.33
Lemované vakuoly jsou více pravděpodobné, že se nachází v klinicky postiženy distální svaly končetin, jako je přední holenní svaly, a může chybět v proximální svaly jako vastus lateralis. Nejvhodnější svalové biopsie je proto jedním z lýtka nebo předloktí extensor svaly, za předpokladu, že to není příliš silně atrofované, v takovém případě biopsie může ukázat malé nebo žádné zbytkové svalové tkáně a může být neprůkazné. Magnetická rezonance nebo CT má, podle našich zkušeností, být užitečné při posuzování stupně zapojení lýtka a předloktí svaly a mohou být užitečné při výběru svalové tkáně pro biopsii. Pokud distální svaly jsou příliš neobtěžuje, je lepší biopsii proximální svalové například vastus lateralis, rectus femoris, nebo biceps brachii
MOLEKULÁRNÍ GENETICKÉ STUDIE
Vazebné studie
Od roku 1995, geny pro každou ze šesti hlavních uznávané formy distální myopatie byly lokalizovány v lidském genomu (tabulka1). Patří mezi ně dětství nástupem distální myopatie (MPD1) 14g,7 Miyoshi myopatie, aby 2p12–14,8 Nonaka myopatie (distální myopatie s lemované vakuoly) 9p1-q1,9 holenní svalová dystrofie (Udd myopatie) 2q31,34 a Welander distální myopatie, aby 2p13.35 kromě toho, Markesbery-Griggs distální myopatie bylo mapovány na stejné místo jako Udd holenní svalové dystrophy3637 a tak obě poruchy jsou pravděpodobně allelickou s jasným kandidátem genu v propojení regionu genu pro obří svalové bílkoviny titin.34 Nonaka myopatie je linked9 do podobné oblasti chromozomu 9 jako hereditární inclusion body myopatie s čtyřhlavý sval šetřící (hIBM)38 a tyto dvě poruchy jsou proto pravděpodobně také allelickou. Lokusy pro myopatii Welander a Miyoshi jsou velmi blízké a tyto dva stavy mohou být také alelické navzdory jejich velmi odlišným klinickým a patologickým fenotypům. Pro fenotyp myopatie Miyoshi byla stanovena genetická heterogenita.39Linssen et al39 ukázaly, že některé rodiny s fenotypem Miyoshi nevykazovaly vazbu na známou oblast genu chromozomu 2. Prokázali pravděpodobnou vazbu na 23 cM oblast na chromozomu 10 mezi markery D10S189 a D10S1423 ve dvou z těchto rodin. Vazba však nebyla významná (lod 2.57) kvůli malé velikosti rodin. Autoři také navrhli, že pro fenotyp Miyoshi může existovat třetí lokus, protože jedna z jejich čtyř rodin nevykazovala vazbu ani na chromozom 2 nebo chromozom 10 lokusy.39
nebyly publikovány žádné vazebné studie u rodin s okulofaryngodistální myopatií. Nicméně, vazba na 5q31 nedávno prokázána v rodině s dominantně přenášené distální myopatie spojené s hlasivek a hltanu slabosti, ale bez zapojení očních svalů.40
existují některé rodiny distální myopatie, které nejsou spojeny s žádným známým lokusem.41 zřejmý vztah mezi distální myopatie a hereditární inclusion body myopatie (hIBM) znamená, že všechny lokusy zjištěné pro hIBM by měla být také stíněný pro propojení v distální myopatie rodin, které nevykazují vazba na jiné známé loci. Některé z těchto hIBM loci může zdát nepravděpodobné, že by kandidáti—například, nedávno popsal locus pro autosomálně dominantní myopatie s vrozenou kloubní kontraktury, oftalmoplegie, a obroučkami vacuoles42—jako klinický obraz, který zahrnuje proximální slabost, je tak odlišný od klasické distální myopatie. Nicméně, pleiotropní charakter dysferlin fenotyp a chromozomu 2q (Udd/Markesbery/Griggs) fenotyp naznačuje, že více fenotypů může být také spojena s jinými distální myopatie/hIBM loci.
Jako odpovědné geny mají být identifikována ve většině distální myopatie, pouze vazebné studie pro známo, dominantní a recesivní distální myopatie loci jsou v současné době možné tyto podmínky v nových rodinách. Významné vazby vyžaduje poměrně velký počet postižených členů v dominantní a recesivní rodiny: větší než 10 „affecteds jen“ analýza v dominantní onemocnění, a jeden rodin segregace recesivních onemocnění je nepravděpodobné, že produkují významné LOD skóre, pokud existuje značné příbuznosti. Proto je pravděpodobné, že většina jednotlivých rodin nebudou dost velké, aby generovat významné LOD skóre a to bude možné pouze ukázat, že spojení je slučitelné s klinicky diagnostikovaných onemocnění ve většině rodin.
analýza mutací
v současné době lze testovat pouze gen dysferlinu na mutace. Nicméně, před zahájením mutační analýzy u každého pacienta s Miyoshi fenotyp zjištěné genetické heterogenity v Miyoshi myopathy39 by mandát vazba analýzy na chromozomu 2p dysferlin locus. Gen dysferlinu je velký, sestávající z 55 exonů, cDNA 6,9 kb a mutace jsou distribuovány po celé délce cDNA, přičemž dosud nebyly identifikovány žádné zjevné hotspoty mutace.1213 Přestože všechny případy spojené s mutací dysferlin gen ukázat zvýšené koncentrace kreatinkinázy, klinické fenotypy jsou vysoce variabilní. Většinou převládá slabost lýtka, ale v některých případech jsou přední tibiální svaly závažněji postiženy. Vzhledem k této variabilitě fenotypu může být rozumné screenovat všechny pacienty s vysokou koncentrací kreatinkinázy na mutace genu dysferlinu bez ohledu na fenotyp distální myopatie.
mutovaný gen zodpovědný za Laingovu myopatii ještě nebyl identifikován. Ačkoli spojovací oblast na 14q 11.2-q13 je známo, že patří oculopharyngeal dystrofie locus, ani triplet repeat expanze v PABP2 genu, která je spojena s oculopharyngeal dystrophy43 ani bodové mutace v genu byly identifikovány v Laing myopatie (NG Laing, nepublikované pozorování). Podobně mutace nebyly nalezeny v genu PAB2 v japonských případech okulofaryngodistální myopatie (i Nonaka, nepublikovaná pozorování).
nakonec,jak se stalo u dystrofií končetin, 44 jakmile jsou identifikovány odpovědné geny molekulární diagnostice distálních myopatií by měly být velmi podporovány imunohistochemickými studiemi s použitím protilátek proti genovým produktům.
Budoucí studie
distribuce postižených svalů je velmi podobný v Laing a Udd/Markesbery/Griggs myopatie i přes rozdíl věku nástupu. Bude zajímavé vidět, v budoucnu, zda mutovaných proteinů v těchto a dalších distální myopatie komunikovat, stejně tak jako mnoho proteinů zmutovaný nebo chybí ve svalových dystrofií komunikovat.45 Dvouhybridní studie používající dysferlin mohou pomoci identifikovat další geny distální myopatie, pokud tomu tak je.
