Hranic, v Imunologii

Plasticita VSMCs za Fyziologii a Nemoci

buňkách hladké svaloviny Cév (VSMCs) jsou hlavní složky střední a velké tepny. I když mechanismy aterogenní do značné míry zůstávají definovány, studie prokázaly, že progrese onemocnění zahrnuje přeslechy mezi buňky imunitního systému, jak s ECs a VSMCs. Některé z těchto interakcí podporovat růst plaku, zatímco jiní zmenšit velikost, buněčné složení a stability aterosklerotických plátů (1, 2) (Obrázek 1, Tabulka 1). VSMCs show pozoruhodné plasticitu v reakci na poranění cév, zánět a hromadění lipoproteinů v průběhu progrese onemocnění prostřednictvím přeprogramování genové exprese a přechod do proliferační, pro-migrační a aktivovaný fenotyp, tj. fenotyp přepínání (5). Na obrázku 1, zobrazujeme kritické molekulární přepínače, které byly navrženy jako důležité regulátory progrese onemocnění(3, 6, 8, 11). Během iniciace aterosklerózy se monocyty odvozené od krve, které byly přijaty do intimy, hromadí lipidy, což jim dává pěnivý vzhled. Tyto pěnové buňky přispívají k tvorbě tukových pruhů, což představuje nejčasnější a možná reverzibilní Stadium aterosklerotických plátů. Tukové proužky se postupně rozvíjet do atheromas/plakety v konečném důsledku vede k rozšířené plaky, které obsahují VSMCs, T buňky a myeloidní buňky (Obrázek 1) (33). Je zajímavé, složení aterosklerotického plátu, spíše než jeho velikost určuje jeho stabilitu jako fibrózní uzávěr tloušťka a nekrotické jádro velikosti jsou potenciální znaky stabilní vs. nestabilní deska, respektive (4, 9). VSMCs v intima vrstva jsou tradičně vnímány jako prospěšné při aterogenní, protože produkují extracelulární matrix komponent, a tím podporovat tvorbu silnější vazivové čepičky což vede k ochraně proti plaku ruptura (4, 9). Je stále více zřejmé, že VSMCs podstoupit nepřeberné množství strukturální a funkční phenotypical transformací a dokonce může zcela ztratit svou nativní funkce pro získání vlastnosti jiných typů buněk, včetně makrofágů. Data ukazují, že VSMCs může získat dichotomický fenotypy s Janus hlava-typ povahy, tj. pro vs. anti-aterogenní vlastnosti, v závislosti na tkáni prostředí a působení rizikových faktorů (3). VSMCs uvolnění cytokinů stimulovat přilehlé ECs vyjádřit adhezní molekuly a cytokiny, a/nebo zvýšení chemotaxe z monocytů/makrofágů do plaku (3, 34, 35) (Tabulka 1). Tyto údaje naznačují, že akumulace VSMCs v vláknité čepici nebo intima jsou prospěšné, vzhledem k tomu, že jejich ztráty nebo přechod do zánětlivého fenotypu jsou škodlivé, a že rovnováha mezi VSMCs proliferace a migrace vs. smrt/senescence určuje atheroprogression vs. plaku stability (3). Různé další aspekty biologie VSMC ve zdraví a nemoci byly nedávno pokryty řadou vynikajících recenzí (https://academic.oup.com/cardiovascres/issue/114/4) a nebudou zde zahrnuty. Níže se proto zaměřujeme na roli adventitie a potenciální dopad Vsmc na formování ATLO.

Obrázek 1. Fenotypy Vsmc během progrese aterosklerózy odhalují mimořádnou plasticitu. ECs a Vsmc v aterosklerotických placích vykazují aktivované fenotypy ( ➊ ) (3, 4). Některé z Vsmc pocházejí z médií po náboru do intimy; jiné Vsmc mohou pocházet z kostní dřeně nebo mohou pocházet z myeloidních buněk v oběhu ( ➋ ) (3). Frakce Vsmc proliferuje ( ➌ ) (3, 5). VSMCs vylučují extracelulární matrix komponent; pluripotentní transkripční faktor, tj., Klf4, může hrát významnou roli v procesu označuje jako fenotyp přepínání (➍) (6, 7). V pokusech na štít aterosklerotického plaku z smrtící prasknutí, Oct4 může ovládat proces, který byl nazván remigration tvořit fibrózní kryt (➎) (4, 8-10). Senescence a apoptózy spouštěčem vzniku dalších zánětlivých cytokinů, tvoří nekrotické jádro zahájení bludný kruh se smrtící klinické důsledky v pozdních fázích onemocnění (➏) (3, 4, 11).

Tabulka 1. Klíčové zánětlivé mediátory zapojené do imunity aterosklerózy zprostředkované VSMC.

VSMCs Vliv Adventitia Imunitní Reakce u Hyperlipidemických Myši

Během posledních dvou desetiletí, bylo stále zřejmější, že adventitia je velmi složitý a imunologicky aktivní tkáň přechovávání buněk tak rozmanité jako stromální buňky, nervy, lymfatické cévy, vasa vasora, a rezidentních leukocytů/progenitorové buňky, které mají schopnost ovlivnit průběh onemocnění (36, 37). Pozorovali jsme, že adventitia myší ApoE – / – prochází významnými restrukturalizačními událostmi během všech stadií aterosklerózy: Jak vrozené, tak adaptivní imunitní buňky se hromadí vedle sousedních aterosklerotických plátů (Obrázek 2). Navíc, naše studie u experimentálních myší byly potvrzeny v lidské nemocných tepen: My a ostatní pozorované ATLO-jako struktury v adventitia pacientů léčících se s aterosklerotické aortální výdutě (38, 39), a více nedávno, Akhavanpoor et al. pozorováno dobře vyvinuté ATLOs v adventitii značného procenta pacientů postižených ischemickou chorobou srdeční (40). U myší aterosklerózy jsou prominentními rysy tohoto restrukturalizačního procesu lymfatické cévy, high endotelial venule (HEV) a neogeneze krevních cév (16, 41).

Obrázek 2. Buňky hladkého svalstva cév (VSMC) se účastní imunity adventitia během tvorby plaku. VSMCs vklíněná mezi aterosklerotických plátů a adventitia přijmout lymfatické tkáně organizátor-jako fenotyp následující aktivace přes plaku získaných podnětů (➊) a následně transdifferentiate do LTo-jako buňky (➋). Prostřednictvím jejich proliferační a cytokinů-vyjádření fenotypu mají vliv na restrukturalizaci a vyřezávání adventitia včetně angiogeneze, HEV formace, a lymfatické cévy neogenesis (➌). Fenotyp přepínání také výsledky v expresi a sekreci lymphorganogenic chemokines, tj. CXCL13 a CCL21, a tím podporovat ATLO tvorbu schematicky znázorněno v dolní části grafu (➍).

stárnutí nebo Chronicita nebo obojí?

důležité je, že stárnutí bylo zjištěno jako hlavní determinant restrukturalizace a sochařství adventitia. Plně vyvinutá forma ATLOs během pokročilých stadií aterosklerózy, ale jejich počáteční stadia, tj. agregáty t / b buněk, se objevují paralelně s tvorbou aterosklerotických plátů (16, 27, 41, 42). Tyto rané ATLOs se skutečně tvoří ve věku ~30 týdnů a dosahují pokročilejších stadií kolem 52 týdnů až k vrcholu v 78 týdnech (16, 41). Podobné vývojové stadia Tlos závislé na věku byly pozorovány u jiných chronických neřešitelných onemocnění (1, 42). Tyto údaje naznačují, že vývoj ATLO je závislý na věku a stárnutí je pozitivně spojeno s adventním sochařstvím (Obrázek 2). Nicméně, vztah mezi stárnutím a chronicity je obtížné studovat v myších aterosklerózy jako aterosklerotického plátu vývoj začíná v oblouku aorty, pak putuje zaseto aorty dosáhnout břišní aorty v pozdějších fázích onemocnění, tedy brát delší dobu. Je zapotřebí více práce k objasnění důležité otázky, zda senescence imunitních buněk a/nebo vsmc přispívá k tvorbě ATLO a které typy buněk, tj. Jsou zapojeny vsmc, ECs a/nebo imunitní buňky. Studium v jiných formách ŽÚ formace, jako jsou ty, vyskytující se v plicích a gastrointestinálním traktu by naznačovalo, že to je chronicity přetrvávající zánětlivé reakce tkáně spíše než bona fide stárnutí události imunitní systém, který je zásadním způsobem přispívá k tvorbě ATLOs (43, 44).

Nově Vytvořené Adventitia Struktur Účasti v atlo Funkce tím, že podporuje Recirkulace Lymfocytů

Pokročilé ATLO fáze patří T/B buněčných agregátů, zárodečných center v aktivované B-buňky folikulů, lymfatických cév, Hybridů v T oblasti buněk a extracelulární conduit meshworks (16). Tyto zásadní změny se podobají struktury připomínající ty, které našel v sekundárních lymfoidních orgánů, kde se prosazovat základní aspekty imunitní odpovědi vůči antigenu, včetně recirkulace naivní lymfocyty najít jejich kognitivní antigeny/autoantigens a organizování afinitní maturace B buněk směrem k potenciální autoantigens. Pomocí adoptivní lymfocytů přenos studií, pozorovali jsme, že ATLOs výrazně zvýšit lymfocytů nábor do arteriální stěny tím, jak podporovat přistěhovalectví a současné zeslabení emigrace antigen-nezkušený lymfocyty (27). Po jejich náboru se T buňky aktivují, začnou proliferovat a některé z pomocných buněk CD4 T jsou přeměněny na indukované regulační buňky T. Tyto údaje ukazují, že imunitní systém v adventitii je vysoce citlivý na základní zánětlivou tkáňovou reakci arteriální stěny. Navíc, B buněk, které tvoří germinativní centra, v aktivovaných B buněk folikulů objeví podstoupit zárodečných center reakce v přítomnosti folikulárních dendritických buněk, kde některé jsou převedeny do paměťových B-buněk, zatímco jiní opustí zárodečných center, aby se stal plazmatické buňky (45). Když se tyto údaje vezmou dohromady, naznačují, že ATLOs spíše než sekundární lymfoidní orgány (jak se dříve myslelo) organizují imunitu aterosklerózy.

Atlo Tvorba je Vysoce Territorialized což Naznačuje, že Signály jsou Přenášeny Z Desky na Adventitia přes Lymfatické Tkáně Organizátor-Jako VSMCs

Další aspekt adventitia restrukturalizace během aterogenní je, že ATLO tvorba je vysoce territorialized být do značné míry omezena na adventitia segmentů přiléhajících k aterosklerotických plátů břišní aorty u myší (16, 45). ATLOs jsou jen občas našel v adventitia z inominátní tepny nebo z aortálního oblouku, kde aterosklerózy je nejvíce prominentní. Imunitní buňky v hrudních segmentech aorty se skládají hlavně z agregátů T buněk ve srovnání s ATLOs v břišní aortě (16, 41). Přesný mechanismus teritoriality tvorby ATLOs v břišní aortě je stále neznámý. TLOs se jeví jako rys mnoha chronických neřešitelných zánětlivých onemocnění a jsou prominentními znaky autoimunitních onemocnění (42). Celularita a struktury TLOs u aterosklerózy jsou podobné TLOs u mnoha dalších chronických onemocnění, včetně tvorby tlo spojené s rakovinou (46, 47). Oblasti ŽÚ biologie dramaticky rozšířila v posledních letech výchovu důležitou možnost, že nový terapeutický cíl může být identifikován prostřednictvím pochopení ŽÚ je funkce v každém z ŽÚ-přidružených onemocnění. Různé typy TLOs však odhalují některé specifické rysy onemocnění, které mohou nakonec určit, zda jsou související imunitní odpovědi škodlivé nebo ochranné. Takové charakteristiky specifické pro onemocnění pravděpodobně vznikají jedním z několika mechanismů, včetně orgánové specifičnosti a povahy poškození tkáně (1, 42). Vývoj lymfoidních orgánů je komplexní proces, který zahrnuje buňky induktoru hematopoetické lymfoidní tkáně (LTi), buňky nehematopoetické stromální lymfoidní tkáně (LTo) a signalizaci LTßR. Naše in-vitro studie myší aorty VSMCs uvedeno, že při vhodné stimulaci mohou sloužit jako LTo-jako buňky (20), původně zjištěné během embryonálního vývoje během vznik sekundárních lymfoidních tkání včetně lymfatických uzlin a sleziny (48, 49) (viz níže). Je důležité si uvědomit, že se zdá, že ATLOs zahrnují Vsmc jako důležité účastníky, zatímco jiné TLOs zahrnují jiné LTo-podobné mezenchymální buňky (50). Společným jmenovatelem všech forem TLOs, nicméně, se zdá být–na rozdíl od sekundárních lymfoidních orgánů–chronické zánětlivé tkáňové reakce, které řídí imunitní systém tvoří tyto lymfoidních struktur v blízkosti nebo v některých případech do nemocné tkáně (42, 43).

VSMCs Přímo Přispívají k Adventitia Imunity v Aterosklerózy

vzhledem k vysoce territorialized povahu ATLOs sousedí s aterosklerotických plátů, domlouvali jsme se, že VSMCs mohou být zapojeny v ATLO formace a ze stejného důvodu může přijmout funkční roli v progresi aterosklerózy. Vsmc vysoce exprimují LTßR konstitutivně (16), zatímco jeho ligand LTa1ß2 je exprimován na různých imunitních buňkách nazývaných LTI buňky (51). Předpokládá se, že vsmc jsou aktivovány signální cestou LTßR-LT buňkami LTi zapojenými do neogeneze sekundární lymfoidní tkáně. Původ LTI buněk nebyl dosud jasně stanoven, ačkoli aktivované makrofágy a další imunitní buňky v plaku intimy jsou kandidáty na tuto aktivitu v NEOGENEZI LTO. V reakci na buněčné a rozpustné mediátory VSMCs objeví podstoupit výraznou typ fenotyp přepnutí na LTo-jako fenotyp prostřednictvím parakrinní sekrece lymphorganogenic chemokines, tj. CXCL13 a CCL21, čímž přitahuje imunitní buňky, např. makrofágy/dendritické buňky, T buňky a B buňky k místní adventitia prostředí, což vede ke vzniku ATLO v adventitia (27, 41, 45) (Tabulka 1). Globální nebo VSMC-konkrétní nedostatek LTßR ve věku hyperlipidemických ApoE−/− myší prokázala zvýšenou aterosklerotického plaku formace, což naznačuje, že VSMC LTßR má schopnost zmírnit rozvoj aterosklerózy pod některé experimentální podmínky (27). Jiné studie však ukázaly, že mladí globální ApoE−/− lt br−/−myší udržována pod vysokým obsahem tuku strava (HASIČE), bylo zjištěno nižší aortální deska zátěž, než je jejich běžné stravy krmených ApoE−/− protějšků (52). Tyto zjevné protichůdné údaje naznačují, že role LTßR u mladých myší a za podmínek nadměrné hyperlipidémie se mohou u obou modelů lišit. Alternativně může být za tyto rozdíly zodpovědná strava s vysokým obsahem tuku, která vede k dramatickým a možná omamným hladinám plazmatických lipidů. Od té doby jsme se pravidelně používají high tuk stravy v ApoE−/− myší, tyto rozdíly zůstávají nevyřešené otázky i když bylo prokázáno, že imunitní systém může být přemožen extrémní hladiny plazmatických lipidů . Tyto údaje vyžadují další studie zkoumat molekulární základ pro zdánlivou dichotomii LTßR v progresi aterosklerózy u mladých vs. věku myší a/nebo brzy vs. pokročilé aterosklerózy. Kromě toho mohou makrofágy odvozené z kostní dřeně fungovat jako LTi buňky nezávislé na LTßR a vyvolat expresi CCL19, CCL20 a CXCL16 pomocí Vsmc (53) (Tabulka 1). Tak, VSMCs může podílet na tvorbě TLOs v aterosklerózy tím, že upregulace lymphorganogenic chemokines podporovat imunitní buňky agregáty v adventitia. Jak bylo uvedeno výše, ATLOs jsou běžné u lidí zatížených ischemickou chorobou srdeční (40) a u lidských aterosklerotických aneuryzmat aorty (38, 39). Když se užívá spolu, výskyt ATLOs v pokusných myší a lidské aterosklerózy vyvolávají důležité otázky o povaze aterosklerózy jako autoimunitní choroby: je možné, že během aterogenní autoimunitních T buněk a autoimunitní B-buněk namířených proti ještě musí být identifikovány autoantigens jsou generovány. Izolace takových autoimunitních lymfocytů včetně sekvenování jejich receptorů T buněk a / nebo receptorů B buněk by umožnila testovat hlavní hypotézy u aterosklerózy. Výzkum aterosklerózy by skutečně prošel velkým posunem a testování jednotlivých autoimunitních klonů lymfocytů ve funkčních systémech in vitro a in vivo by bylo možné.

závěr

ateroskleróza je zánětlivé onemocnění tepen. VSMCs komunikovat s ECs a imunitní buňky v aterosklerotických plátů a rezidentní buňky v adventitia. Tato schopnost umožňuje Vsmc ovlivnit imunitu aterosklerózy hlavními způsoby, včetně tvorby ATLOs. Další práce je nutné vymezit roli VSMCs v různých stádiích aterosklerózy, určit jejich role v mladé vs. stárnutí tepen, a objasnit další jejich dichotomický role v progresi onemocnění. Lepší pochopení těchto procesů může otevřít cestu k rozvoji terapeutických strategií pro budoucí intervence v klinicky důležité pozdních stádiích onemocnění.

autorské příspěvky

všichni autoři přispěli k návrhu, psaní a úpravě předloženého rukopisu a schválili jej k publikaci.

finanční Prostředky

Střet Zájmů Prohlášení

autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn v nepřítomnosti jakékoli obchodní nebo finanční vztahy, které by mohlo být chápáno jako potenciální konflikt zájmů.