Léčba Akutní Toxicity Takrolimu s Fenytoinem v Pevné Příjemců transplantovaných Orgánů

Abstrakt

farmakokinetiku takrolimu jsou ovlivněny mnoha faktory, včetně genetické variability, akutní infekce, jaterní dysfunkce, a interakci léků, což může mít za následek zvýšené koncentrace. Nejvhodnější léčba akutní toxicity takrolimu nebyla definována, i když existují kazuistiky popisující terapeutické použití induktorů enzymů ke zvýšení metabolismu takrolimu a snížení koncentrací. Budeme podávání zpráv o využití fenytoin pomoci při snižování koncentrace takrolimu v případě série čtyř solidních orgánů po transplantaci s akutní, symptomatickou takrolimus toxicita projevující se zvýšenou hladinou sérového kreatininu, draslíku a takrolimu v krvi koncentraci vyšší než 30 ng/mL. U všech čtyř pacientů byly potenciální původce zastaveny nebo dočasně zastaveny a byly jim podávány 300 až 400 mg fenytoinu denně po dobu dvou až tří dnů. Do tří dnů od začátku fenytoin, všechny čtyři pacientů bylo zaznamenáno snížení koncentrace takrolimu na méně než 15 ng/mL, návrat na nebo v blízkosti výchozí koncentrace kreatininu, a nedostatek fenytoin-související nežádoucí účinky. Fenytoin se proto jeví jako bezpečná a potenciálně prospěšná možnost léčby u pacientů se symptomatickou toxicitou takrolimu.

1. Úvod

při transplantaci solidních orgánů se takrolimus (FK506) objevil jako páteř většiny imunosupresivních režimů . Takrolimus působí jeho imunosupresivní účinky vazbou na immunophilin FK506 binding protein (FKBP12), které tvoří komplex, který inhibuje kalcineurinu-indukované dephosphorylation o transkripční faktor, nukleární faktor aktivovaných T-buněk (NFAT) . To má za následek potlačení transkripce interleukinu-2 (IL-2) a inhibici akcí zprostředkovaných T-buňkami. Monitorování koncentrací takrolimu je nutné vzhledem k jeho úzkým terapeutickým indexem, v zájmu zachování rovnováhy mezi pod-imunosuprese a následné odmítnutí rizika, s více než-imunosuprese a riziko toxicity.

existují Značné rozdíly ve farmakokinetickém profilu takrolimu, což občas v soutěžích v udržení terapeutické koncentrace. Farmakokinetiku takrolimu ovlivňuje několik faktorů, včetně věku nebo pohlaví pacienta, poškození jater a genetických odchylek enzymů cytochromu P450 (CYP) a/nebo exprese P-glykoproteinu . Takrolimus je extenzivně metabolizován izoenzymem CYP3A4, nejhojnějším z enzymů CYP, což představuje přibližně jednu třetinu enzymů CYP, které se nacházejí ve střevní výstelce a játrech . Je také substrátem transportního systému P-glykoproteinu (PGP). Jako substrát těchto systémů je takrolimus vystaven četným lékovým interakcím. CYP3A4/PGP inhibitory mohou zvýšit koncentrace takrolimu, což vede k potenciálně toxických koncentrací a závažné nežádoucí účinky, jako je neuro – nebo nefrotoxicita, vzhledem k tomu, induktory je mohou snižovat koncentrace takrolimu což vede k suboptimální snížení imunity a zvýšené riziko odmítnutí.

existuje jen málo údajů o léčbě akutních toxicit takrolimu, i když bylo popsáno použití induktorů enzymů ke zvýšení metabolismu a nižších koncentrací . Fenytoin je běžně používaný antiepileptický a silný induktor enzymů. Zde jsme zprávu o použití fenytoin spravovat čtyři případy akutní toxicity takrolimu, sami vyvolali tím, lékové interakce, které vyžadují naléhavá snížení koncentrace takrolimu.

2. Pacient 1

53-rok-starý bílý muž byl přijat pro akutní poškození ledvin a hyperkalemie 21 měsíců po transplantaci jater s hepatitidou C. měl v minulosti zdravotní historii lidské imunodeficience (HIV), recidivující hepatitidy C po transplantaci (stupeň 2, stupeň 2), a 3. fázi chronického onemocnění ledvin (CKD). Přibližně 2 týdny před přijetím byl ambulantně převeden na režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) založený na inhibitoru proteázy (atazanavir). Na kliniku předložil nevolnost, zvracení, sérový kreatinin (SCr) 6, 3 mg/dL (výchozí hodnota 1.7 mg/dL), draslíku 6,7 mEq / L a minimální hladiny FK > 30 ng / ml. Následně byl přijat k hydrataci, léčbě hyperkalemie a sledování telemetrie. Navzdory sodného polystyrenu správy, hydratace a zadržování takrolimus, a HAART, na nemocnice, den 2, SCr zůstal na 6,2 mg/dL, draslík byla 6 mmol/L, a FK >30 ng/mL. Vzhledem k rozsahu poškození funkce ledvin, nedostatek znalostí o přesné kvantitativní FK úrovni, a nepředvídatelnost clearance takrolimu v přítomnosti atazanavir použít, bylo rozhodnuto zahájit fenytoin jako prostředek k vyvolání metabolismus léků. Fenytoin byl podáván perorálně v dávce 200 mg dvakrát denně. Koncentrace FK klesla na 22,3 ng / mL den po zahájení fenytoinu a poté na 11,7 ng/mL následující den. Fenytoin pokračoval po dobu 3 dnů a pacient byl propuštěn 3 dny po podání s SCr 3,9 mg / dL a hladinou draslíku v normálním rozmezí. Léčba HAARTEM byla znovu zahájena při propuštění a při ambulantní návštěvě o 2 dny později byl takrolimus znovu podán. SCr se nakonec vrátil na téměř základní úroveň 1 týden po propuštění a od té doby zůstává stabilní.

3. Pacient 2

57-leté Africká Americká žena podstoupila transplantaci srdce sekundární neischemickou kardiomyopatií, s retransplantation sekundární imunitní odmítnutí do 48 hodin. Její pooperační průběh byl dále komplikován rozvojem opakující candida hrudní infekce rány vyžadující dlouhodobé antibiotické a antimykotické terapie a občasné VAC aplikace. Byla přijata 9 měsíců po transplantaci s horečkami, bolestí na hrudi a nevolností dva týdny poté, co byla propuštěna na flukonazol 400 mg ústy denně. Bylo zjištěno, že pacient užíval nesprávné množství forem takrolimu, a to jak ambulantní, tak že byl přijat s SCr 7,3 mg/dL (vstupní hodnota 1 mg/dL), draslík 6,2 mmol/L, a FK minimální hladiny >30 ng/mL. I přes snížení flukonazolu a udržení takrolimu po příjezdu zůstaly hladiny SCr a FK na 7, 4 mg/dL a >30 ng/mL následující den. Fenytoin byl proto zahájen dávkou 200 mg dvakrát denně den po podání a pokračoval po dobu 2 dnů. V následujících dnech klesla hladina FK z >30 na 22,3, 10,6 a 4,1, zatímco SCr klesla na 2,6. Takrolimus byl znovu zahájen 6 dní po podání a SCr dále klesala na výchozí hodnotu o 10 dní. Renální funkce zůstala stabilní po dobu přibližně 7 měsíců po přijetí, dokud pacient nevypršel během přijetí v důsledku srdeční zástavy.

4. Pacient 3

70letý muž podstoupil v listopadu 2010 kombinovanou transplantaci srdce a ledvin pro konečné stadium onemocnění ledvin a srdeční selhání v důsledku ischemické kardiomyopatie. Měl nedávnou diagnózu diseminované nokardie a byl na stabilní léčbě sulfamethoxazolem-trimethoprimem a moxifloxacinem. Představil jeden rok po transplantaci, nevolnost, průjem, zvracení, SCr 4,2 mg/dL (výchozí 0.8 mg/dL), draslíku 6,1 mEq / L a minimální hladiny FK >30 ng / ml. Unbeknownst k transplantaci služby měl pacient také v poslední době začal brát vitamín/bylinné doplňky, včetně prodlouženým uvolňováním, high-potence více vitamínů (Vit-Min 100, NYNÍ Potraviny, Bloomingdale, IL, USA), stejně jako omega-3 produkt (Super Omega-3, EPA/DHA se sezamem lignany a olivový ovoce extrakt, Prodloužení Života, Ft. Lauderdale, FL, USA). Hladina FK zůstala na >30 ng / mL a SCr na 4.5 mg / dL den po podání, kdy byl fenytoin podáván perorálně v dávce 100 mg třikrát denně. Po 3 dnech fenytoinu klesly hladiny SCr a FK na 1, 5 mg / dL a 8, 6 ng/ml. Takrolimus byl zahájen 5 dní po přijetí a SCr pacienta se vrátila na výchozí hodnotu 10 dní po přijetí.

5. Pacient 4

58letý běloch podstoupil v lednu 2012 transplantaci ledvin zemřelého dárce pro konečné stadium onemocnění ledvin sekundární k hypertenzi a cukrovce. Měl také v anamnéze diastolické srdeční selhání, obezitu, fibrilaci síní a časnou epizodu akutní rejekce léčenou antithymocytovým globulinem. Byl přijat na jednotku intenzivní péče téměř 6 měsíců po transplantaci s horečkami a progresivní dušností. Následně bylo zjištěno, že pacient má pseudomonální pneumonii a plicní nokardiózu. Při přijetí byl jeho SCr 3, 5 mg / dL (výchozí hodnota 2, 1 mg/dL). Kromě toho byl draslík 6,4 mEq/L a minimální hladina FK byla 23,7. Empirický vorikonazol byl zahájen při příjezdu před znalostí organismů nebo hladiny FK a navzdory držení takrolimu se koncentrace zvýšila na >30 ng / mL s přetrváváním renální dysfunkce den po příjezdu. Navíc u pacienta došlo k novému nástupu poškození jater s AST / ALT nad 3násobkem horní hranice normálního a celkového bilirubinu 1, 8 mg / dl. Vzhledem k okolnostem byl fenytoin zahajován dávkou 200 mg ústy dvakrát denně a podáván po dobu 3 dnů. Po posledním dni podání fenytoinu koncentrace SCr a FK poklesly na 1.8 mg/dL a 6,3 ng / ml. Takrolimus byl initován 6 dní po přijetí a SCr se zlepšil na 1, 5-1, 7 mg/dL po zbytek přijetí a do současnosti.

6. Diskuse

farmakokinetický profil takrolimu je dobře charakterizován . Takrolimus je metabolizován téměř výhradně enzymy CYP3A, které se nacházejí v játrech a střevní stěně. Exprese těchto enzymů se může u pacientů podstatně lišit, což vede k významným rozdílům v metabolismu. Navíc, řada dalších faktorů, může mít za následek další změny v metabolismu a koncentrace léku, včetně věku, pohlaví, komorbidity, jako je diabetes, jater, hepatitidy C a jiné akutní infekce, strava, a použít souběžné interakce léků . Některé látky, včetně inhibitorů proteázy, antifungální činidla, a pravděpodobně bylinných doplňků používaných na našich pacientů, působit jako inhibitory CYP3A, což vede ke snížení metabolismu a zvýšení biologické dostupnosti takrolimu. Například současné užívání flukonazolu s takrolimem bylo spojeno se snížením požadavků na dávku takrolimu o 40 až 60% a výrobce navrhl empirické snížení dávky při použití s jinými azolovými antimykotiky . Při podávání s různými inhibitory proteázy je navíc potřeba dávky takrolimu snížena o 75 až 99%. Bylo zjištěno, že různé bylinné doplňky interagují s takrolimem a obecně se doporučuje, aby se jim příjemci transplantátů vyhnuli . Tyto interakce se vyskytují téměř okamžitě po zahájení interakčního činidla, protože inhibice může nastat, jakmile činidlo dosáhne enzymu. Když enzym vyvolávající prostředek se používá, nástup a délka indukce se může měnit od několika dnů až týdnů, jak tyto faktory závisí na poločasu obou léky a CYP enzymů je indukována . Zpráva U 2 pacientů po transplantaci srdce prokázala variabilitu koncentrací takrolimu po dobu až 10 dnů po vysazení fenytoinu . Jiné studie ukázaly, že katabolická aktivita enzymů CYP může být během infekce snížena, což má za následek zvýšené hladiny léčiva . To naznačuje, že zvýšené koncentrace takrolimu u našich pacientů mohly být částečně také způsobeny akutní infekcí.

příznaky akutní toxicity takrolimu se velmi liší, od nedostatku klinických příznaků až po závažné selhání ledvin nebo neurotoxicitu. Nejčastěji jsou příznaky mírné a zahrnují nevolnost, bolest hlavy, mírné třes rukou, zvýšení jaterních enzymů, poruchy elektrolytů a mírné zvýšení SCr . Žádné doporučení léčby existují toxicity takrolimu, jako hemodialýza a plazma exchange jsou neúčinné a další modality, jako je výplach žaludku a aktivní uhlí jsou jen minimálně efektivní a musí být uveden brzy po podání . V některých zprávách byly induktory CYP3A4 fenytoin a fenobarbital použity při akutním předávkování ke zvýšení clearance a usnadnění snížení koncentrace takrolimu . Tyto látky mají také další přínos v prevenci záchvatů, protože neurologické toxicity, včetně záchvatů a kómatu, jsou u takrolimu dobře zdokumentovány. Přestože je rifampin dalším silným induktorem CYP3A4, o kterém je známo, že snižuje koncentrace takrolimu, rozhodli jsme se použít fenytoin pro jeho antiepileptické vlastnosti .

V našich pacientů, příznaky jsou závažné s SCr polohách od 67 do 630% výchozí hodnoty a hladiny draslíku vyšší než 6 mmol/L (viz Tabulka 1). Vzhledem k nejistotám v metabolismu a rychlost clearance takrolimu za těchto okolností a závažným stupněm poškození ledvin viděl, jsme se rozhodli podat fenytoin v našich čtyř pacientů. Fenytoin byl vybrán, protože je v játrech metabolizován a dobře snášen v typické dávky 300-400 mg/den s hlavními nežádoucí účinky jsou gastrointestinální související. Tam jsou jiné časté nežádoucí účinky, které jsme nečekal, že setkat, neboť jsou obvykle buď na dávce, jako sedativní účinky na centrální nervový systém, nebo se vyskytují s dlouhodobou terapii, jako gingivální hyperplazie. Tato interakce byla využívána terapeuticky v našich pacientů s úspěšnou snížení hladiny takrolimu na méně než 15 ng/mL s 3 dny fenytoin, vrátí funkce ledvin nebo u baseline u všech čtyř pacientů, a absence nežádoucí účinky (viz Tabulka 2 a Obrázek 1).

(a) Pacient 1

(b) Pacienta 2

(c) Pacient 3

(d) Pacient 4

(a) Pacient 1
(b) Pacient 2
(c) Pacient 3
(d) Pacient 4

Obrázek 1

Tím kreatininu a FK úrovně. Den 0 představuje první den podání fenytoinu.

naše série případů má určitá omezení. První, jako naše laboratoř neuvádí konkrétní takrolimus v koncentraci vyšší než 30 ng/mL, skutečný vrchol koncentrace takrolimu není dostupné, proto je obtížné hodnotit serial úrovní a popsat rychlost eliminace. Naše série případů navíc nezahrnovala srovnávací skupinu, kterou lze použít k vyhodnocení rozdílu v eliminaci takrolimu a skutečného účinku fenytoinu na clearance takrolimu. Je důležité zdůraznit, že byl použit perorální fenytoin, spíše než IV fenytoin, protože naším cílem bylo také indukovat enzymy CYP3A v gastrointestinálním traktu a játrech, což vedlo k dalšímu zvýšení eliminace takrolimu. IV fenytoin byla také spojena s více nežádoucích účinků než ústní formulaci, konkrétně hypotenze během podávání a reakce v místě vpichu.

Závěrem lze říci, že krátkodobé podávání fenytoinu indukujícího enzym usnadnilo zvrácení zvýšených koncentrací takrolimu a závažného poškození ledvin u čtyř příjemců transplantovaných orgánů. Na základě těchto výsledků se zdá, že fenytoin je potenciální léčbou v závažných případech toxicity takrolimu.

Konflikt Zájmů,

Žádný z autorů mít jakýkoli střet zájmů nebo finanční vztahy zveřejnit.