Léčba pemfigoidní gestace

většina pacientů (61%) byla během 1-2 měsíců léčby bez příznaků.3 ve studii z Velké Británie s 15 pacienty bylo osm žen léčeno systémovými kortikosteroidy při počátečních dávkách prednisolonu v rozmezí 30-40 mg / den.
zbytek žen byl léčenpotentními topickými kortikosteroidy. Dva pacienti vyžadovali další imunosupresivní terapii pro vzpurné onemocnění.6

První Linie Terapie

Lokální Kortikosteroidy

V případech mírné a lokalizované pre-puchýře PG, střední až silné lokální kortikosteroidy, s nebo bez doplňující ústní antihistaminika, jsou přiměřené a terapii první linie na trupu a končetinách. Pokud se jedná o obličej a intertriginózní oblasti, doporučují se mírné topické steroidy.4-7 systematický přehled o bezpečnost topických kortikosteroidů u těhotných žen nebyly zjištěny žádné významné asociace s kongenitální abnormality, jako jsou orofaciální rozštěpy, nebo malformací, předčasného porodu nebo narození mrtvého dítěte, ale dospěl k závěru, že tam se zdají být sdružení velmi silné lokální kortikosteroidy s nízkou porodní hmotností.

Systémové Kortikosteroidy

Perorální kortikosteroidy zůstávají základem léčby v závažných případech PG. Léčba perorálními glukokortikoidy se zahajuje dávkou 0.5 mg / kg / den (nebo méně), dokud není dosaženo kontroly aktivity onemocnění, s následným zužováním až do vymizení. Udržovací dávka závisí na závažnosti onemocnění a minimální účinné dávky by měly být použity ke snížení rizika nežádoucích účinků na matku i plod. V případě vzplanutí po porodu by měla být dávka odpovídajícím způsobem zvýšena. Matka může dojít k nežádoucí účinky, které se vyskytují, protože dlouhodobé užívání kortikosteroidů, jako je Cushingův syndrom, osteoporóza, špatné hojení ran, strie, tvorba, zvýšený sklon k získání puerperální a pooperační infekce a zhoršení těhotenství-specifickými chorobami, jako je hypertenze, gestační diabetes, pre-eklampsie a eklampsie.13,14 kazuistika pacienta s PG uvádí, že gestační diabetes se může objevit po týdnu vysoké dávky prednisolonu.15

kromě účinků na matku může použití systémových kortikosteroidů také způsobit potenciální rizika pro plod. Studie týkající se autoimunitních poruch puchýřů a použití systémových kortikosteroidů ukázaly, že prenatální expozice prednisonu může vést k retardaci nitroděložního růstu, předčasnému prasknutí membrán nebo předčasnému porodu.14 zvýšené riziko orofaciálních rozštěpů bylo hlášeno v menších studiích, ale bylo v rozporu s výsledky ve větších studiích.16,17 studie 39 žen s PG ve srovnání s 22 normálními kontrolami ukázala, že systémová léčba kortikosteroidy významně neovlivňuje výsledky těhotenství, což odůvodňuje její použití u těhotných žen s PG.18

Prednison přenos v mateřském mléce je nižší než 0,1% dávky u matky, která je obvykle méně než 10,0% dětí endogenní produkci kortizolu.19 nezdá se, že by tato malá až střední množství kortikosteroidů měla nepříznivé účinky na vyvíjející se dítě; doporučuje se však kojení 3-4 hodiny po dávce, protože vrchol koncentrace nastává 2 hodiny po podání.20,21

terapie druhé linie

intravenózní imunoglobulin

IVIG se často přidává do stávajícího režimu kortikosteroidů a jiných imunosupresiv. Používá se v těžkých, refrakterních případech, zejména pokud existují rizikové faktory, jako je špatně kontrolovaný diabetes a imunosuprese. Doporučené dávky se pohybují od 0,4 do 0,5 g / kg / den po dobu 2-5 dnů v měsíčních cyklech. Ve studii 61 pacientů s pemphigus vulgaris, kteří nereagovali na prednisolon, byl IVIG účinnou a bezpečnou léčbou.22 několik kazuistik hlásilo úspěšnou léčbu IVIG u pacientů s PG během těhotenství a poporodního období; proto je IVIG považována za bezpečnou možnost léčby během těhotenství.10,12,23-25 kazuistika ženy s PG a gestační diabetes, uvádí, že pacient byl úspěšně léčen IVIG, a příznaky zlepšení do 4 týdnů léčby.10 IVIG byl také úspěšně použit jako prostředek šetřící steroidy v antepartum PG.26 nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, únava, návaly horka a hypotenze.27

Aferéza

plazmaferéza během těhotenství se často používá v kombinaci s IVIG nebo imunosupresivy, jako jsou glukokortikoidy. Kazuistiky dvou těhotných žen s těžkou PG nereagující na konvenční léčbu uváděly, že léčba plazmaferézou je úspěšná a bezpečná během těhotenství. V obou případech byla použita specifická imunitní aferéza ve spojení se systémovými kortikosteroidy. Imunitní aferéza vyvolala rychlé zlepšení a téměř úplnou clearance klinických příznaků bez významných vedlejších účinků v obou případech.28,29 v jiné kazuistice 40leté ženy, u které byla léčba antihistaminiky a pyridoxinem neúčinná, byla plazmaferéza provedena s rychlým rozlišením kožních lézí a pruritu. Systémové kortikosteroidy nebyly použity kvůli hypertenzi. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.30 byl také hlášen případ neúspěšné léčby: 38-rok-stará žena s PG přetrvávající 26 měsíců obdržel plazmaferéza v pěti studiích ve spojení s vysokými dávkami perorální prednison, azathioprin, a dapson bez dostatečné odezvy.31 nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, ale při použití během těhotenství je třeba vzít v úvahu škodlivé účinky plazmaferézy na placentární mikrocirkulaci a hemodynamiku, které mohou následně ovlivnit růst plodu.32

Imunoadsorpce

systémová imunoadsorpce je technika čištění krve, která umožňuje selektivní odstranění Ig z oddělené plazmy pomocí adsorbérů s vysokou afinitou. Existují omezené zprávy o pacientech s PG a imunoadsorpcí. 40-letá těhotná žena s PG s nedostatečnou odpovědí na systémové glukokortikoidy obdržel doplňující immunoadsorption a 8 týdnů po zahájení všechny léze uzdravil; nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.33

Léčba Třetí Linie

Rituximab

Rituximab je chimerická monoklonální protilátka proti CD20 receptor se nachází na pre-B, naivních a paměťových B-lymfocytů. Existují omezené údaje o použití rituximabu a pacientů s PG. V kazuistice u 31leté ženy s diagnózou PG došlo po porodu k závažnému vzplanutí. Léčba prednisonem a azathioprinem byla neúspěšná a navzdory dalšímu dapsonu a IVIG byla odpověď pouze částečná as dočasným zlepšením. Dostávala rituximab v dávce 375 mg / m2 a remise byla dokončena po 6 měsících léčby. Nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky.34 v jiné kazuistice byla 36letá žena s diagnózou PG ve třetím těhotenství preventivně léčena rituximabem v pátém těhotenství. Léčba byla úspěšná a nedošlo k opětovnému výskytu příznaků. Doporučuje se vyhnout se rituximabu během těhotenství kvůli nedostatečným údajům, ale tato kazuistika nevykazovala žádné známky vedlejších účinků u matky nebo plodu.35

cyklosporin

cyklosporin je silné imunosupresivum, které působí prostřednictvím inhibice kalcineurinu. To prochází placentou ve velkém množství, ale je rychle mizí z novorozence a nebyl teratogenní, mutagenní, nebo myelotoxickými na zvířecích modelech, kdy se používají ve velmi vysokých dávkách.36 Cyklosporin terapie během těhotenství je považován za non-toxické a mohou být bezpečnou alternativou u pacientů s autoimunitní onemocnění refrakterní na konvenční léčbu; nicméně, použití by mělo být pečlivě sledováni, protože údaje o těhotné ženy, jsou řídké.37 k Dispozici údaje o bezpečnosti u těhotných žen jsou většinou od po transplantaci a v těch studie cyklosporinu neprokázalo, zvýšit rychlost deformace, frekvence nebo nízkou porodní hmotnost.38,39 přehled dostupných údajů uvádí, že může být spojen se zvýšenou mírou předčasnosti.39

účinnost při léčbě PG byla prokázána a hlášena ve všech publikovaných případech. Cyklosporin byl používán ve spojení s jinými imunosupresivy. V kazuistice 17letého s těžkým perzistentním PG byl cyklosporin použit v kombinaci s léčbou prednisolonem a IVIG. V týdnu jí byla diagnostikována PG 20 a došlo k úmrtí plodu v děloze 30 týdny těhotenství. Příznaky přetrvávaly po porodu a léčba cyklosporinem byla zahájena 7 měsíců po porodu. I přes léčbu, puchýře pokračoval až do 1,5 let, a bylo vidět, že mají k překrývání s bulózní pemfigoid vzhledem k cyklické, trvalé puchýřů bez hormonální léčby.12, V případě hlášení, že 26-rok-stará žena s těžkým PG poporodní, neúspěšně léčený systémovými kortikosteroidy a azathioprin, pacient dosáhl remise v 1 týdnu, kdy byla terapie změněna na kombinaci IVIG a cyklosporin.23 Další případ nahlásit na 26-rok-stará žena diagnostikována s PG v Týdnu 26 dosaženo kontroly onemocnění po léčbě s prednisolon v kombinaci s perorální cyklosporin v Týdnu 30. Omezení růstu plodu bylo detekováno prenatálně, ale u novorozence nebyly zjištěny žádné další abnormality.40 Tři pacienti s PG byli léčeni cyklosporinem v kombinaci s prednisolonem: zahájeno antenatally ve dvou pacientů, a to jak s diagnózou PG v Týdnu 27 a po porodu u jednoho pacienta diagnostikována v Týdnu 31. Cyklosporin byl dobře snášen a remise bylo dosaženo během 2-5 týdnů. Pacienti, kteří byli léčeni antenatally zkušený spontánní předčasný dodávky na 35-36 týdnů, a dvou novorozenců byly růst-omezené, ten, kdo obdržel cyklosporin antenatally.41

další nežádoucí účinky, které je třeba zvážit, jsou preeklampsie, gestační hypertenze a gestační diabetes.37 může být také spojena s renální insuficiencí, supresí kostní dřeně, zvýšeným růstem vlasů, bolestmi hlavy a rakovinou.

cyklofosfamid

cyklofosfamid je imunosupresivum s širokým využitím. Existuje jedna kazuistika o cyklofosfamidu používaném kromě perorálního prednisonu u pacienta s perzistentním PG v poporodním období. Pacient měl také syndrom antifosfolipidových protilátek. Byla diagnostikována během těhotenství a začala s perorálním prednisonem s nedostatečnými výsledky. Puchýře pokračovaly i po porodu a azathioprin byl přidán do léčebného režimu 8 měsíců po porodu. Azathioprin byl vysazen po 4 týdnech v důsledku zvýšených jaterních enzymů; místo toho byla zahájena na cyklofosfamidu. Zažila úplnou remisi bez hlášených vedlejších účinků 18 měsíců po porodu.42 Existuje několik zpráv o nežádoucích vedlejších účinků cyklofosfamidu, pokud je užíván během těhotenství, a konstatovat, že to by měl být vysazen před početím a vyvarovat během těhotenství. Mezi nežádoucí účinky patří mimo jiné zpomalení růstu, vývojové zpoždění, kraniofaciální defekty a abnormality končetin.43

dapson

dapson může být použit pro jeho protizánětlivý účinek. Používá se jako adjuvans k kortikosteroidům u pacientů s těžkým, perzistentním PG s různými výsledky.4,9,31,34 dapson by neměl být používán během těhotenství kvůli nedostatečným údajům o nežádoucích účincích u těhotných žen. Závažné nežádoucí účinky perorálního dapsonu zahrnují hemolýzu a zánět jater. Přehled těhotných žen s malárií léčených dapsonem nezaznamenal žádné nepříznivé výsledky u matky nebo plodu. Byly hlášeny dvě vrozené abnormality, ale nebyla zjištěna žádná příčinná souvislost.44 u pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je třeba se vyhnout dapsonu z důvodu rizika vzniku hemolytické anémie. Před zahájením léčby by mělo být nařízeno testování vzorků krve na nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy.45 novorozenecká žloutenka byla také hlášena při použití dapsonu během těhotenství a doporučuje se, aby byla sledována spolu s kontrolami novorozenecké hemolýzy.46

Methotrexát

Methotrexat je účinná pro kontrolu aktivity onemocnění v autoimunitní bulózní vadami-ks.47 methotrexát je během těhotenství kontraindikován z důvodu vysokého teratogenního rizika, embryotoxicity a spontánního potratu a během těhotenství by se mu mělo zabránit.48 u mužů i žen se doporučuje léčbu methotrexátem přerušit nejméně 3 měsíce před těhotenstvím.14 kojení je také kontraindikováno, protože se přenáší do mateřského mléka.20 bylo hlášeno, že methotrexát není užitečný u pacientů se závažným PG, u nichž příznaky přetrvávaly po dobu 11 let po porodu.49

azathioprin

azathioprin je syntetický analog na bázi purinů.14 To se používá jako doplněk systémové kortikosteroidy v případech s těžkou, přetrvávající PG v poporodním období, s různými výsledky.24,26,31,34,50 V případě hlášení, že 35-letá žena s PG v obou její těhotenství, který nedokázal reagovat na vysoké dávky systémových prednisolon, pacient byl úspěšně léčeni IVIG následuje léčba azathioprinem přiměřeně ovládat své příznaky poporodní. Šest měsíců po porodu zažila vzplanutí navzdory perorálním kortikosteroidům a začala s azathioprinem v dávce 1 mg / kg / den. Její aktivita onemocnění zůstala stabilní a léčba pokračovala dalších 8 měsíců. Nebylo možné říci, zda se jednalo o výsledek spontánního vymizení nemoci nebo o léčbu. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.26 ve dvou dalších případech byla léčba neúčinná nebo pouze s částečnou odpovědí.24,34

azathioprin může způsobit supresi kostní dřeně, poškození jater a hypersenzitivní reakce. Těhotné ženy by měly být pečlivě sledovány, pokud jsou léčeny azathioprinem kvůli malému riziku vrozených vad. Hlavními riziky jsou předčasně narozené děti s nízkou porodní hmotností, ale byly hlášeny také sporadické anomálie a hematologická toxicita.14 studie 476 žen užívajících azathioprin v časném těhotenství pro různé indikace podporuje zvýšené riziko předčasně a s nízkou porodní hmotností kojence bez statisticky významného zvýšení sazby nebo vzorce vrozené vady.51 u kojených dětí, které jsou vystaveny mateřskému azathioprinu, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.20

Goserelin

Goserelin je analog hormonu uvolňujícího luteinizační hormon. V případě zprávy 46-rok-stará žena diagnostikována s těžkou PG, kteří měli kontinuální příznaky i přes 10 let léčby s vysokými dávkami kortikosteroidů, kompletní remise do 6 měsíců po zahájení léčby s goserelin, byl zkušený.52 Zacházení s goserelin je považována za nebezpečnou během těhotenství, protože tam jsou studium na obou člověka a zvířat, hlášení plodu rizika.53

Ritodrin

Ritodrin je sympatomimetikum, které působí jako β-agonista. V případě hlášení, že žena diagnostikována s těžkou PG odolné vůči systémové kortikosteroidy, pacient zažil úplné a rychlé odeznění všech příznaků při zacházení s IV ritodrine během těhotenství zahájena. Perorální ritodrin pak povolil vysazení kortikosteroidů s těhotenstvím a poté pokračoval normálně až do porodu.54

Doxycyklinu/Minocyklin a Nikotinamid

Doxycyklin a nikotinamid jsou často spárován vzhledem k synergický anti-pobuřující a antiapoptotic efekt a je navrženo, aby byly užitečné jako steroid-šetřící terapie u pacientů s pemphigus.55 je bezpečnější a má méně vedlejších účinků ve srovnání s kortikosteroidy a může být užitečný u pacientů s PG, jejichž současné zdravotní stavy vylučují použití systémových steroidů.56

kazuistika u dvou pacientů s perzistentní PG uváděla úspěšnou léčbu doxycyklinem a nikotinamidem. Prvním pacientem byla 38letá žena, která zažila poporodní vzplanutí trvající 2 roky. Vyzkoušela několik různých léčebných strategií, včetně systémových kortikosteroidů, azathioprinu, dapsonu a plazmaferézy, vše s pouze částečným zlepšením. Vyvinula hypertenzi a Cushingoidní habitus a byla zahájena léčba doxycyklinem a nikotinamidem souběžně se zužováním kortikosteroidů. Bulózní léze zmizely během 4 týdnů léčby. Druhý pacient měl přetrvávající léze po porodu a měl pouze částečný účinek topických steroidů. Byla úspěšně léčena doxycyklinem a nikotinamid poté, co dokončil kojení a kompletní remise bylo dosaženo do 2 měsíců.56 Další případ 24-rok-stará žena s PG s přetrvávajícími příznaky 12 měsíců po porodu, byla úspěšně léčena kombinací minocyklin a nikotinamid v kombinaci s nižší dávkou prednisolonu, byla hlášena. Ona byla diagnostikována s PG v jejím prvním těhotenství, ale vyvinul Cushingoid habitus s vysokými dávkami systémových steroidů. Alternativní režim byl proto testován s dobrými výsledky a 3 měsíce po zahájení léčby neměla žádné další puchýře.57

Tetracykliny mají zvýšené riziko teratogenity, zabarvení zubů, růst kostí narušení, a mateřské hepatotoxicita, a neměly by být podávány během těhotenství nebo při kojení. Teratogenní účinek doxycyklinu nebyl zdokumentován, ale údaje jsou omezené a je třeba se jim vyhnout.58

adjuvantní terapie

antihistaminika

perorální antihistaminika se používají ke zmírnění svědění. Obvykle se používají v kombinaci s topickými nebo systémovými steroidy k udržení příznaků a onemocnění pod kontrolou. Vhodná volba je perorální antihistaminikum první generace chlorfeniramin nebo Loratadin druhé generace a cetirizin. V metaanalýze zkoumající bezpečnost
antihistaminik první generace v těhotenství neprokázalo 200 000 expozic v prvním trimestru zvýšené teratogenní riziko.59 antihistaminik druhé generace není u těhotných žen tak dobře studováno; v kohortové studii a metaanalýze však cetirizin nebyl spojen se zvýšeným rizikem závažných malformací nebo jiných nepříznivých výsledků plodu.60 považuje se za bezpečné používat během kojení.21

jiná léčba

kromě léků existují i Další navrhované, potenciálně užitečné metody ke snížení pruritu, jako jsou změkčovadla obsahující mentol nebo pramoxin a ovesné koupele.6 terapie ultrafialovým světlem je relativně kontraindikována, protože může podporovat tvorbu nových blistrů. Obvazy a lokální antibakteriální látky by měly být aplikovány na erodované oblasti, aby se zabránilo sekundární infekci. Intaktní velké blistry mohou být vypuštěny sterilní jehlou s velkým vývrtem, ale je třeba dbát na to, aby nedošlo k odkrytí puchýřů.53

závěr

léčba PG je důležitá pro snížení nežádoucích výsledků těhotenství a plodu. Systémové glukokortikoidy, s perorálními antihistaminiky nebo bez nich, zůstávají první linií léčby PG a jsou relativně bezpečné během těhotenství a poporodního období. V nereagujících případech mohou mít pacienti prospěch ze systémové imunoadsorpce, aferézy a IVIG. V případě přetrvávajících (postnatálních) příznaků mohou být prospěšná systémová imunosupresiva, jako je cyklosporin, cyklofosfamid, dapson, azathioprin, rituximab nebo methotrexát. Dalšími alternativami, u nichž existují omezené údaje, ale mají úspěšné výsledky, jsou doxycyklin/minocyklin, nikotinamid, ritodrin a goserelin.

žádný lék není v těhotenství bezpečný a jakákoli systémová léčba by měla být předepsána s opatrností a nejnižší možnou dávkou po co nejkratší dobu expozice.