Zatímco rozmanité strategie—z kalorického omezení genetické manipulace—ukázaly, jak prodloužit životnost v modelové organismy v laboratoři, tato zvířata nejsou nutně užívat delší dobu zdraví. (Viz „množství nebo kvalita?“) Nakonec se vědci studující stárnutí musí naučit nejen to, jak prodloužit život, ale jak předcházet nemocem souvisejícím s věkem a fyzickému úpadku.
„cílem by bylo zvýšit délku zdraví, nikoli životnost,“ říká Rossi. „Není nic zábavného žít opravdu starý, pokud se vaše zdraví zmenší do té míry, že už není zábavné být naživu.““
kontrola Poškození
Jako kopie DNA, buněčné stroje zapojené v procesu dělá chyby, což vede ke změnám v sekvenci DNA. Mutageny, jako jsou reaktivní druhy kyslíku (ROS) nebo UV záření, mohou také poškodit DNA. Většinu času opravují mechanismy opravy DNA poškození, ale chyby proklouzávají a hromadí se, jak organismus stárne. Stárnutí je také spojeno se zhoršením strojů na opravu DNA, což umožňuje častější výskyt trvalých chyb u starších organismů.
© Tami TOLPAOnce DNA je příliš poškozená, buňky se zabíjejí nebo vstupují do nereplikujícího stavu, což je proces zvaný stárnutí. Ztráta buněk může vést k atrofii tkáně a dysfunkci. A stárnoucích buněk, i když do značné míry spící, mohou ve skutečnosti urychlit proces stárnutí tím, že vylučuje zánětlivé cytokiny, že přispět k ateroskleróze a jiných stárnutí-související s nemocí. Navíc, DNA lešení proteiny, které obvykle pomáhají stabilizovat genomu show se mění s věkem, přispívá k poruchám dělení buněk, zvýšená stárnutí, a další stárnutí související procesy.
i když není jasné, jak přesně poškození DNA přispívá ke stárnutí, jisté je, že poškození a mutace přispívají k rakovině, říká Jan Vijg, genetik na Albert Einstein College of Medicine v New Yorku. „Existuje toto exponenciální zvýšení rizika rakoviny během stárnutí, takže to není vůbec nepravděpodobné . . . tato akumulace poškození genomu je zde opravdu hlavním faktorem, “ říká.
nemoci předčasného stárnutí u lidí také poukazují na úlohu mechanismů opravy a stabilizace DNA v procesu stárnutí. Například, lidé s Hutchinson-Gilford progeria syndrom mutace v genu kódování lešení bílkovin, které se nazývají jaderné lamins a trpí vypadávání vlasů, ve věku vzhled, zhoršení zraku, a aterosklerózy jako děti. V jiném příkladu, Werner syndrom u pacientů, kteří vyvinou příznaky pokročilého stárnutí jako teenageři, mají mutace v genu podílející se na opravě DNA. (Viz “ vyživování stárnoucího mozku.“)
stárnutí je spojeno se zhoršením strojů na opravu DNA, což umožňuje častější výskyt trvalých chyb u starších organismů.
ale jak poškození DNA vede ke stárnutí u normálních dospělých, zůstává otevřenou otázkou. „Máme krásné metody sekvenování nové generace a můžeme sekvenovat DNA, kterou izolujeme z tkáně. Ale to nám moc nepomůže, protože mutace jsou náhodné a budou se lišit od buňky k buňce, “ říká Vijg, který se nyní snaží pochopit, jak takové mozaiky buněk spolupracují a způsobují stárnutí. —Kate Yandell
Epigenetické směny
V časných 1990, Jean-Pierre Issa, pak na Johns Hopkins University, studoval změny metylace DNA v rakovinné buňky tlustého střeva, když si všiml, že epigenetické značky se přesouvá v čase—nejen na nádorové buňky, ale také, v menší míře, v různých zdravých buněk. Mapování methylace DNA v lidských buňkách skutečně ukázalo, že některé oblasti genomu se s věkem hypermethylují, zatímco jiné vykazují sníženou methylaci. Modifikace histonů, další druh epigenetické známky, byly také prokázáno, že se mění s věkem v některých lidských tkáních.
© TAMI TOLPAThese změny se dějí chybami během procesů replikace nebo opravy poškození DNA. Během replikace nejsou methylace DNA a modifikace histonu vždy dokonale reprodukovány. Když DNA je poškozen, opravit proteiny často musí odstranit epigenetické značky pro přístup k poškozené genetický materiál a opravy. Epigenetické značky pak mohou být vynechány nebo nesprávně nahrazeny.
otázkou nyní je, zda tyto epigenetické změny ovlivňují stárnutí. „Je to epifenomenon, který se děje jen proto, že stárneme, nebo ve skutečnosti způsobuje příznaky nebo nemoci stárnutí a omezuje délku života?“říká Issa, který nyní studuje epigenetiku rakoviny a stárnutí na Temple University ve Filadelfii v Pensylvánii.
je známo, že epigenetické změny přispívají k rakovině, a ze zvířecích modelů existuje zajímavý důkaz, že změny histonových modifikací ovlivňují stárnutí. Například, inhibice histon demetylázu enzymu, prodlužuje životnost v Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14:161-72, 2011), zatímco změny proteinů zapojených v methylace histonů vede k delší životností mouchy (PNAS, 107:169-74, 2010) a červy (Příroda, 466:383-87, 2010). Podobně může změna acetylace ovlivnit životnost kvasinek. (Viz „Weiwei Dang: epigenetika ve stárnutí.“) Issa v současné době hledá léky, které mohou modulovat methylaci DNA u rakoviny, a doufá, že jednoho dne zpomalí stárnutí.
ale změny methylace DNA s věkem nejsou jednotné, poznamenává. „Na některých místech získáváme a na jiných ztrácíme,“ říká Issa. Jednoduše mazání nebo zvýšenou expresí methyltransferases bude stačit k rekapitulovat metylace vzory mládeže. —Kate Yandell
Telomer problémy
© TAMI TOLPAA zejména vlivné formě poškození DNA dochází na telomery, repetitivních sekvencí, které cap chromozomů a zkracují s věkem. Zatímco v zárodečných a kmenových buněk exprimuje enzym zvaný telomeráza, který doplní telomer, buňky se telomery zmenšovat s každou divizi, vzhledem k tomu, že DNA polymeráza nemůže plně replikovat konce chromozomů. Pokud se telomery příliš zmenšují nebo jsou poškozeny, buňky podstoupí apoptózu nebo vstoupí do stárnutí.
poškození telomer má jasné účinky na stárnutí. Myši s krátkými telomery mají sníženou životnost a sníženou funkci kmenových buněk a orgánů, zatímco myši, jejichž telomeráza je v dospělosti zvýšena pomaleji (EMBO Mol Med, 4: 691-704, 2012). U lidí je mutovaná telomeráza spojena s poruchami zahrnujícími dysfunkci orgánů a zvýšené riziko rakoviny (J Clin Invest, 123: 996-1002, 2013).
v posledních letech vědci také ukázali, že telomery jsou terčem poškození DNA vyvolaného stresem (Nat Comm, 3: 708, 2012). „Z důvodů, nemáme opravdu pochopit, přesto, že jsou velmi citlivé na vnější stres, více než zbytek genomu,“ říká João Passos, výzkumník z Univerzity v Newcastlu Ústavu pro Stárnutí v BRITÁNII.
Jednou telomery byly poškozené, jsou obtížné na opravu. Chrání chromozomy od jištění s jedním dalším náborem proteinové komplexy zvané shelterins, které brání příliš horlivý DNA opravy proteinů z zaměňovat volné konce pro double-strand breaks. To může také zabránit opravným proteinům v přístupu k legitimnímu poškození DNA, což však vede k buněčné smrti nebo stárnutí.
telomery mohou být zvláště náchylné k poškození DNA, aby chránily tělo před rakovinou, navrhuje Passos. Protože jsou neúměrně poškozeny stresory, a protože poškození telomer tak často vede k stárnutí, jsou jako kanárci v uhelných dolech, varování buňky, které karcinogeny jsou přítomny. Telomery mohou být ve skutečnosti senzory poškození DNA, které v době stresu vypínají buněčnou proliferaci, říká Passos. Jedná se o dvojsečný meč, protože stárnutí snižuje riziko rakoviny, ale také vede k příznakům stárnutí. – Kate Yandell
v záhybech
život závisí na správné funkci bílkovin. A správná funkce bílkovin je o správném skládání bílkovin. Deformované proteiny jsou často zbytečné a mohou se shlukovat spolu s jinými nesprávně složenými proteiny uvnitř buněk. Zatím není jasné, zda nesprávné složení bílkovin vede ke stárnutí, ale zdá se, že je téměř nevyhnutelnou fyziologickou realitou, že se oba shodují. Chcete-li přidat urážku zranění, postupující věk přináší také o pokles molekulární chaperony, že podpora v procesu skládání a ochranných cest, které obvykle pomáhají jasné patologickou konformací proteinů z buněk.
© TAMI TOLPA“velká otevřená otázka je, zda hromadění patologickou konformací proteinu agregáty je příčinou nebo důsledkem stárnutí,“ říká Claudio Soto, neurolog na University of Texas Health Science Center v Houstonu, který studuje účinky patologickou konformací proteinu shluky v mozku. „Hypotéza je, že možná tam je rozšířená hromadění patologickou konformací proteinu agregáty ovlivňují všechny buňky v těle, a to produkuje progresivní dysfunkci buňky v těle, které vede ke stárnutí.“
modelový organismus C. elegans přinesl dráždivé stopy, které mohou pomoci odpovědět na otázku kuře nebo vejce týkající se nesprávného složení bílkovin a stárnutí. Northwestern University molekulární biolog Richard Morimoto a kolegy ukázal, že červ je proteostasis strojů, který zahrnuje molekulární chaperony, stres-reakce transkripční faktory a bílkoviny-degradující enzymy, se začíná rozpadat, velmi brzy v živočišné tři-týden životnost (PNAS, 106:14914-19, 2009). „Zajímavé je, že se to děje velmi brzy v dospělosti,“ říká Morimoto. „Tyto změny vidíte během několika dní od dospělosti.“
Soto říká, že problémy se skládáním bílkovin mohou být ústřední pro množství molekulárních nedostatků, které charakterizují stárnoucí tělo. Koneckonců, normální skládání bílkovin je nezbytné pro genovou expresi, enzymovou funkci a řadu dalších zásadních fyziologických událostí. „To by skutečně mohlo sjednotit různé procesy,“ říká.
a je-li protein misfolding působí jako jakýsi pilíř ve stárnutí, oprava může být způsob, jak odvrátit řadu nemocí souvisejících s věkem, nebo dokonce stárnutí sám, Soto dodává. „Dobrou zprávou je, že pokud tomu tak je, můžete si představit, že do toho skutečně zasáhnete a oddálíte proces stárnutí.“—Bob Grant
Zlatovláska Organela
© TAMI TOLPAThe volný-radikální teorie stárnutí, vyvinuté v 1950, navrhuje, že reaktivní formy kyslíku (ROS) způsobují stárnutí tím, že způsobují globální buněčné poškození. Jako jeden z hlavních zdrojů ROS, mitochondrie-a, konkrétně, Ros zranění těchto organel a jejich DNA-předpokládá se, že také hrají roli při stárnutí. „Je to jedna z robustních teorií stárnutí,“ říká Gerald Shadel, který studuje mitochondrie na Yaleově univerzitě. Často, říká, To je to, co přijde na mysl jako první, když lidé myslí na molekulární a buněčné mechanismy stárnutí. A i když existují nějaké důkazy, které to podporují, “ nyní je proti tomuto konceptu mnoho důkazů.“.“
počínaje 90. lety vědci studující modelové organismy pozorovali jevy, které byly v rozporu s teorií volných radikálů. Například enzymy, které blokují produkci ROS, neprodloužily životnost myší; v červy, s důrazem na mitochondrie v určité fázi vývoje vlastně zvýšená životnost, a jak Shadel je skupina vykazovala v roce 2011, ramping mitochondriální ROS prodloužena životnost v droždí (Cell Metab, 13:668-78, 2011). „Vypadá to, že signalizace ROS je důležitá pro normální fyziologii,“ říká Shadel.
tyto důkazy pomáhají utvářet nový pohled na oxidační poškození mitochondrií. „Pokud poškození není příliš závažné, existuje nějaká ochranná reakce,“ říká Toren Finkel, výzkumník stárnutí v Národním institutu srdce, plic a krve. „Co tě nezabije, tě posílí.“
existuje omezení, kolik poškození může organela zvládnout, a mitochondriální dysfunkce může dobře přispět ke stárnutí. Nedávné důkazy u myší ukazují, že mutace v mitochondriální DNA jsou spojeny se zkrácenou životností (Sci Rep, 4: 6569, 2014). „Je to v souladu s touto myšlenkou, že možná z metabolismu dostanete oxidační stres, pak se poškození DNA, pak, že pokles mitochondriální funkce dělá nás věk,“ řekl Finkel. „Myslím, že je toho ještě hodně .“
počínaje 90. lety vědci studující modelové organismy pozorovali jevy, které byly v rozporu s teorií volných radikálů.
Shadel říká, že role mitochondrií ve stárnutí se pravděpodobně neomezuje pouze na ROS nebo dokonce na poškození DNA. Vzhledem k organel‘ široká-dosažení zapojení do metabolismu, zánět, a epigenetické regulace jaderné DNA, Shadel říká, „myslím, že jsou centrální integrátorů z mnoha cest jsme podílí stárnutí.“—Kerry Grens
Kmenové buňky,
Zdravých dospělých produkují asi 200 miliard nových červených krvinek každý den nahradit stejný počet odstraněny z oběhu každých 24 hodin. Rychlost produkce krevních buněk však s věkem klesá. Z tohoto a dalších důvodů je asi 10 procent lidí ve věku 65 let a starších anemických. Vědci se nyní zaměřují na to, jak hematopoetické kmenové buňky (HSC) a další populace kmenových buněk vykazují s věkem sníženou regenerační kapacitu. (Viz“ Ve Staré Krvi“, Vědec, Srpen 2014.)
„To je trochu záhada, proč tyto self-obnovují buňky v různých tkáních přestat pracovat,“ říká genetik Norman Sharpless z University of North Carolina v Chapel Hill School of Medicine. „Povaha molekulárního stárnutí na buněčné úrovni není zcela známa.“
© TAMI Tolpazatímco HSC zůstávají spící nebo klidné po delší dobu, zůstávají zranitelné vůči poškození DNA. A během těchto období vegetačního klidu v myši HSCs, DNA, reakce na poškození a opravy dráhy oslabit, Harvard Derricka Rossiho a jeho kolegové hlášeny v poslední době (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Tato snížená kapacita pro opravu poškození DNA může nechat škodlivé mutace přetrvávat. „Zjistili jsme, že tento život luxusu na gauči je asi stejně škodlivý pro zdraví HSC jako život trvale strávený na gauči,“ říká Rossi.
vědci také spojili epigenetické změny, jako jsou změny specifické pro lokus v methylaci DNA, se sníženou regenerační kapacitou kmenových buněk s věkem. A posuny související s věkem v prostředí, ve kterém se kmenové buňky dělí a diferencují, nazývané výklenek kmenových buněk, mohou také přispět ke stárnutí kmenových buněk. Například, jako Hartmut Geiger z University of Ulm, Německo, a jeho kolegové ukázali v roce 2012, změny související s věkem v podpůrné specializované buňky vliv hematopoetických progenitorových buněčných populací: mladé mikroprostředí podporovalo homogennější skupiny buněk ve srovnání se staršími (PLOS ONE, doi: 10.1371 / journal.pone.0042080, 2012).
přesně proč a jak kmenové buňky zpomalují s věkem, je stále záhadou. „Každý má oblíbenou teorii,“ říká Sharpless, ale “ je to trochu otevřená otázka.“- Tracy Vence
Cell talk
kmenové buňky a další buňky, které podléhají poškození a poklesu, nestárnou izolovaně. Vědci zjišťují, že některé procesy stárnutí ovlivňují uvolňování regulátorů, které cirkulují v krvi. „Najednou si všichni mysleli, že buňky prostě zestárnou a zemřou,“ říká Paul Robbins z Scripps Research Institute. „Ale buňky dělají víc, než jen umírají. Dělají negativní věci a přetrvávají.“
© TAMI TOLPAOne jako regulátor růstu diferenciace faktor 11 (GDF11), který řídí expresi genu vzory, které nastavíte možnost přední-k-zadní orientaci v savčích embryí a měřitelně klesá s věkem. V poslední době, tým z Harvard Medical School vědci chirurgicky připojil mladých a starých myší—klasické techniky zvané parabiosa—k prošetření role krve-nesené faktory stárnutí. Amy Sázky, Richard Lee, a jejich kolegové zjistili, že mladá krev může obnovit některé ztracené funkce v srdci, mozku a kosterních svalů starší myši, a že tyto účinky mohou být replikovány úpravou starých myší s GDF11 (Mobil, 153:828-39, 2013; Věda, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
vědci nyní pracují na určení zdrojů cirkulujícího GDF11 a také na pochopení mechanismů, kterými remodeluje stárnoucí tkáně. Další důležitou otázkou je „Jak konzistentní je to u savců,“ říká Lee, “ protože pak by tyto věci, které děláme u myší, mohly být pro člověka relevantnější.“
tým shromažďuje vzorky krve od savců různého věku – „vše od koček po krávy“ a dalších hospodářských zvířat, říká Lee-aby prozkoumal jejich hladiny GDF11. Doufají také, že vyvinou citlivější metodu měření proteinu u lidí, aby otestovali asociace mezi hladinami GDF11 a chorobami souvisejícími se stárnutím.
jiní vědci se zaměřují na transkripční faktor NF-kB, centrální aktivátor zánětu, jako hnací sílu stárnutí. Overactivation NF-kB může způsobit stárnoucí buňky k uvolnění cytokinů, které stimulují zánět a vést k další degeneraci, a to i ve vzdálených částech těla. „Zdá se, že s téměř čímkoli, co aktivuje NF-kB, pokud ji snížíte, zlepšuje stárnutí,“ říká Robbins. On a jeho kolegové prokázali, že inhibice NF-kB může odvrátit buněčného stárnutí u myší, které věk předčasně z důvodu opravy DNA vady (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). „uvidíme, jestli můžeme pochopit příspěvek, co se děje uvnitř buňky versus příspěvek co to buňka vylučuje, že ovlivňuje buňky na dálku,“ říká. —Molly Sharlach
Korekce (2. Března): Tento příběh byl aktualizován, aby správně identifikovat Norman Sharpless jako genetik, není klinický genetik. Vědec lituje chyby.
