V Březnu 2017, mini-sympozium na 11. Sjezdu Spory v Neurologii (CONy), Atény, Řecko, byl věnován neuro-Behcetova nemoc (NBD). Úvod do klíčových klinických funkcí Behcetova nemoc (BD) následoval přezkum jeho neurologické projevy a cílené prezentace výzvy diferenciální diagnostika. Tato recenze představuje zprávu mini-sympozia ve formě aktualizovaného shrnutí témat, která byla prezentována. Sleduje strukturu mini-sympozia a částečně rozšiřuje zde prezentované informace. Systematický přezkum je však nad rámec této zprávy. Obecný úvod do BD bude stručný, protože tento přehled je zaměřen na NBD. Podrobnosti o BD obecně lze nalézt v nedávných recenzích, například Yazici et al.1
Behcetova nemoc
Historie a epidemiologie
BD je chronické multisystémové a polysymptomatic onemocnění s nepředvídatelnými exacerbací a remisí. Všechny systémy mohou být ovlivněny současně nebo postupně.1 Existuje několik klinických podskupin a existují geografické rozdíly naznačující různé mechanismy onemocnění. S ohledem na to někteří autoři upřednostňují použití termínu Behçetův syndrom spíše než Behçetova choroba. Pro účely konzistence a harmonizace a pro dodržování terminologie diskusí o mini-sympoziu bude tento přezkum používat termín Behçetova choroba. V roce 1930 popsal oftalmolog Adamantiades koexistenci očních, kožních a slizničních lézí u jednoho pacienta.2 V roce 1937, Hulusi Behcetova identifikovány BD u dvou pacientů, kteří byli trpí ústní a genitální vředy, kromě onemocnění očí a popsal ho jako samostatné onemocnění, věřil být způsobena virem.3
epidemiologické studie prokázaly širokou variabilitu prevalence BD v závislosti na geografickém a etnickém původu populace. Důkazy ukazují, že prevalence BD je vyšší v oblastech, ve kterých má populace vysoký výskyt alely HLA-B51.4 To je často nazýván ‚silk road onemocnění, protože jeho relativně vysoká prevalence ve Středomoří, Středního Východu a zemí Dálného Východu přes starověké silk obchodní cestě. Nejvyšší prevalenci má Turecko, a to 119,8 na 100 000 obyvatel.4
Patofyziologie
pathomechanisms BD není zcela znám; nicméně, to může být viděn jako stav spojený s autoimunitní reakcí, autoinflammation a cévní zranění. Citlivost se zdá být určena souhrou mezi genetickými a environmentálními faktory. Mezi citlivosti genů pro cytokiny jako interleukin (IL)-17, IL-12, IL-23, IL-21, IL-23, tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, IL-1β a IL-8 byly zapleteny.5 Dysregulace těchto prozánětlivých cytokinů může odrážet nekontrolované aktivace vrozeného imunitního systému, s nebo bez aktivace adaptivní imunitní odpovědi, které se zdají být zodpovědné za patologické rysy. Zvýšená produkce pro-zánětlivých cytokinů, jako TNF-α, IL-1β a IL-8, vede k aktivaci neutrofilů a zvýšení buněčné interakce neutrofilů a endoteliálních buněk.6 tyto aktivované neutrofily produkují nadměrné superoxidy a lysozomální enzymy, které způsobují poškození tkáně. Výsledná léze je charakterizována histologicky neutrofilních angiocentric infiltráty s leukocytoklastickou (brzy) nebo lymfocytární (pozdní) vaskulitidy s nebo bez nástěnné trombózy a nekrózy.7 kromě toho byla u některých pacientů hlášena abnormální funkce B lymfocytů.8
mezi faktory prostředí odpovědné za náchylnost k BD patří infekční agens, které byly nejčastěji zapojeny, bakterie, jako je Streptococcus sanguinisa viry, zejména herpesviry. Ve skutečnosti, gen–prostředí interakce v BD je indikován husté genotypů propojení porušenou regulací imunitní odpověď hostitele na bakteriální antigeny na BD citlivosti.9
klinické projevy a diagnóza
BD má širokou škálu klinických projevů. Orální vředy jsou obvykle prvním příznakem; mohou se objevit roky před diagnózou a jsou přítomny v průběhu onemocnění s téměř 100% frekvencí. U 75% pacientů jsou pozorovány anogenitální afty, především na šourku a penisu u mužů a vulvy u žen. U přibližně 60% pacientů, různé kožní léze byly hlášeny, mezi něž patří erythema nodosum, papullopustular léze, pseudofolliculitis, pyoderma gangrenosum, a kožní vaskulitida.1,10
kromě toho je řada dalších oblastí běžně postižena BD. Oční prezentace BD vyskytují v 30-80% pacientů (převážně u mužů) a jsou hlavní příčinou morbidity, protože mohou vést k oslepnutí, a to zejména v nastavení retinální vaskulitida.1 Společné zapojení je také běžně hlášeno v BD. Mono / polyartritida v BD je Kurzívanerozivní a nejvíce postižené klouby jsou kolena, kotníky, nohy a Kurzívaruce. Gastrointestinální postižení je charakterizováno bolestivostí, krvácením, vředem střevní sliznice nebo perforací střeva. Může se také objevit kurzívaskulární postižení, nejčastěji hluboká / povrchová periferní žilní trombóza a také aneuryzmální / okluzivní arteriální onemocnění. Srdeční postižení zahrnuje koronární arteritidy, cévní onemocnění, intrakardiální tromby nebo trombóza žilní kolaterální cévy a horní dutá žíla, myokarditida a recidivující komorové arytmie.1 neurologické postižení je také běžným projevem BD a bude dále diskutováno v následující části.
diagnostická kritéria pro BD byla zveřejněna před 28 lety.11 hlavním kritériem jsou opakující se orální ulcerace (aftózní nebo herpetiformní) pozorované lékařem nebo spolehlivě hlášené pacientem nejméně třikrát za 12 měsíců. Kromě toho musí být splněna dvě ze čtyř menších kritérií:
- opakující se genitální ulcerace;
- oční léze: přední uveitida, zadní uveitida, buňky ve sklivci pomocí štěrbinové lampy vyšetření nebo retinální vaskulitida pozorovány u očního lékaře;
- kožních lézí: erythema nodosum, pseudofolliculitis, papulopustulózních lézí nebo acneiform uzliny v post-adolescentních pacientů, kteří nejsou kortikosteroidy; a
- pozitivní podkožní test (kožní prick test): nespecifické kožní Italicshyper-reaktivita v reakci na menší trauma číst lékařem na 24-48 hodin (>2 mm vřídek, po předloktí kůže (5 mm hloubky) kokote s 20 až 22 g jehla).
možnosti Léčby
cíl BD léčba je okamžitě potlačit zánětlivé exacerbace a opakování, aby se zabránilo nevratné poškození orgánů a multidisciplinární přístup je nezbytný. Léčba BD závisí na tom, zda existují samoomezující projevy nebo závažné postižení orgánů, a měla by být individualizována podle věku, pohlaví a typu.12,13 V systémové závažné onemocnění, intravenózní pulzní kortikosteroidy následuje perorální denní dávky, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin A, metotrexát, mykofenolát mofetil, takrolimus, interferon (IFN)-α a TNF-α inhibitory (etanercept, infliximab) může být vybrán.12 nový perorální inhibitor fosfodiesterázy-4, apremilast, byl studován u pacientů bez většího postižení orgánů a prokázal úplnou odpověď u významně více pacientů.14
jiné léčby mají za cíl kontrolovat specifické příznaky BD. Inhibitory TNF-α jsou vysoce účinné v BD, zejména při postižení očí.15,16,17 dlouhodobé podávání inhibitoru TNF-α infliximabu může snížit frekvenci očních recidiv, a to i v rezistentních případech. Jako léčba první linie by měl být infliximab zahájen ve spojení s imunosupresivním léčivem (azathioprin, kortikosteroidy nebo Kurzívamethotrexát) a při výskytu remise by měly být souběžné kortikosteroidy sníženy. Mnoho studií prokázalo účinnost infliximabu u BD.15-17 u pacientů s postižením oka zadního segmentu by měl být zahájen azathioprin, cyklosporin-A, IFN-α nebo anti-TNF-α často kombinovaný se systémovými kortikosteroidy. U pacientů s zadního segmentu oka zapojení, azathioprin, cyklosporin-A, IFN-α nebo anti-TNF-α často v kombinaci s systémové kortikosteroidy, by měla být zahájena.12,13
Pro zvládání závažných onemocnění cév s trombotické příhody v BD, kortikosteroidy a imunosupresiva, jako je azathioprin, cyklofosfamid nebo cyklosporin-se doporučuje,12 a Italicsanti-TNF-α může být považována za refrakterní pacienty. Antikoagulancia se zvažují, pokud je riziko krvácení obecně nízké a jsou vyloučeny koexistentní aneuryzmy plicní arterie.12,13 pro gastrointestinální příznaky lze použít deriváty kyseliny 5-aminosalicylové, včetně sulfasalazinu nebo mesalaminu, systémových kortikosteroidů, azathioprinu, anti-TNF-α a thalidomidu. Centrální nervový systém zapojení, včetně akutních záchvatů mozkové parenchymální zapojení, jsou léčeni vysokými dávkami kortikosteroidů následuje zužující se, spolu s imunosupresivy. Cyklosporin, i když je levný, je třeba se vyhnout kvůli riziku neurotoxicity. Anti-TNF-α by měl být u závažného nebo refrakterního onemocnění považován za Kurzívuprvní linii. První epizoda trombózy mozkové žíly (CVT) by měla být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů a následným zužováním. Antikoagulancia mohou být přidávána na krátkou dobu.
Neurologické zapojení v Behcetova nemoc
stejně Jako u systémového onemocnění, neurologické projevy BD jsou různé.18-22 Neurologické zapojení v BD mohou být klasifikovány jako; 1) primární, ve kterém neurologické zapojení je přímo kvůli BD a je pojmenován jako NBD, nebo neuro-Behcetova syndrom (NBS); a 2) sekundární, u nichž neurologické projevy jsou důsledkem neurologické komplikace, sekundární k systémové zapojení BD (tj. mozková embolie od srdečních komplikací BD, zvýšený nitrolební tlak sekundární superior vena cava syndrom) nebo z důvodu léčby se používají pro systémové projevy BD (tj. centrálního nervového systému s projevy neurotoxicity s cyklosporin; periferní neuropatie sekundární thalidomidu nebo kolchicin). Jedná se o nepřímé příčiny neurologických problémů u pacientů s BD a nejsou označovány jako NBD.
primární neurologické postižení NBD se vyskytuje až u 10% všech pacientů.18-22 NBD se obvykle vyskytuje ve čtvrtém desetiletí a přibližně 5 let po nástupu systémového onemocnění. I když u některých pacientů mohou být přítomny neurologické zapojení, aniž splňuje Mezinárodní Studijní Skupina (ISG) klasifikační kritéria pro BD,11 a diagnóza NBD obvykle nelze provést, pokud existuje alespoň historie, nebo následků některých systémové projevy BD. Ačkoli BD je vidět téměř stejně u obou pohlaví, NBD je častější u mužů (3: 1).23 BD a NBD jsou u pediatrické populace vzácné; pokud se však u dětí vyskytne neurologické postižení, je to často brzy po nástupu systémového onemocnění.20.21
Klinický a neurologický zjištění naznačují, že existují dvě hlavní formy NBD: 1) CNS zánětlivé onemocnění parenchymu (p-NBD); a, méně obyčejně, 2) extra parenchymu formě (ep-NBD), která zahrnuje rozsáhlé extra-parenchymu cévní systém, především žilní dural dutin, což způsobuje mozková žilní trombóza sinus (CVST). Na rozdíl od p-NBD, CVST je častěji pozorován u pediatrických pacientů s NBD a tyto dva typy zapojení se vyskytují velmi zřídka ve stejné jedince, a tudíž jsou pravděpodobně různé pathogeneses. Vzácně může být aseptická meningitida prezentací extraparenchymálního NBD. V průběhu NBD mohou být pozorovány behaviorální a psychotické příznaky, které se nazývají „neuropsycho-Behçet“. Kognitivní funkce jsou také pravděpodobně ovlivněny v podskupině pacientů s BD a frontální (výkonná) dysfunkce je nejčastějším pozorovaným vzorcem. Primární postižení periferního nervového systému bylo hlášeno u BD, ale je extrémně vzácné.18,19
nejčastějším neurologickým příznakem vidět v NBD je bolest hlavy, která se vyskytuje jak v parenchymu (p-NBD) a extra-parenchymu NBD (ep-NBD, CVST). Nicméně, bolest hlavy může být také příznakem závažné oční zánět; může být spojena s exacerbací systémovými příznaky BD, s některými migréna-jako funkce, a je odkazoval se na jako ‚nenosné bolest hlavy BD‘; nebo může být nezávislý na BD a mohou existovat vedle sebe jako primární bolesti hlavy na podobné ceny s běžnou populací. Dalšími častými příznaky jsou slabost (hemiparéza), poruchy chůze (ataxie), potíže s řečí (dysartrie) a méně často změny chování a kognitivních funkcí. Ztráta zraku způsobená optickou neuritidou, smyslovými a extrapyramidovými příznaky a záchvaty jsou vzácné.18-22
kritéria mezinárodního konsensuálního doporučení (ICR) jsou navržena k použití při diagnostice NBD.24 Tato kritéria lze shrnout jako ‚výskyt neurologických symptomů a příznaků u pacienta, který splňuje ISG Diagnostická Kritéria pro BD, které nejsou jinak vysvětlit žádnou další známé systémové nebo neurologické onemocnění nebo léčby a v nichž objektivní abnormality v souladu s NBD jsou detekovány buď na neurologické vyšetření, neurologický studie, MRI, nebo abnormální mozkomíšního moku (CSF) vyšetření‘.24 kritéria ICR také zahrnují kritéria „pravděpodobného NBD“, ale při stanovení takové diagnózy by člověk měl být obezřetnější.
Parenchymu neuro-Behcetova nemoc
Asi 75-80% pacientů s NBD přítomné s parenchymu zapojení. Hlavní příznaky a známky p-NBS patří bolesti hlavy, dysartrie, ataxie, hemiparéza a kraniální neuropatie (hlavně zapojení motoru-očních a obličejových nervů) a tyto obvykle rozvíjet v subakutní způsobem. p-NBD je jednou z hlavních příčin morbidity a úmrtnosti v NBD. Podobné roztroušené sklerózy (MS), klinický průběh p-NBD může zůstat jediným útokem, může mít recidivující formu, nebo může být progresivní. Pacienti s p-NBD však obvykle zůstávají s neurologickými deficity. Léze lézí p-NBD obvykle zahrnují telencefalickou / diencefalickou křižovatku a mozkový kmen, které jsou obvykle velké, bez odlišných hranic. V akutní fázi se tyto léze pravděpodobně zvýší a obecně se objeví v heterogenním vzoru. Mohou být pozorovány tumefaktivní mozkové léze a léze míchy, i když nejsou časté, pokud se vyskytnou, jsou pravděpodobně podélně rozsáhlé. U těchto pacientů protilátky anti-MOG a aqp4 obvykle chybí. Cerebelární fokální postižení je méně časté, ale byla hlášena izolovaná cerebelární atrofie.25 Lézí v rámci parenchymu hlavní arteriální teritoria jsou neobvyklé a zapojení velké extra-parenchymu nebo menší uvnitř parenchymu tepen ačkoli extrémně vzácné byly hlášeny, což naznačuje, že podskupina arteriální p-NBD mohou existovat.26 na základě radiologických a histopatologických nálezů je pravděpodobným vysvětlením lézí p-NBS žilní patogeneze.17-19, 26
nálezy CSF mohou odhalit prominentní pleocytózu a zvýšenou hladinu proteinu během akutní epizody p-NBD. Neutrofilní převaha je typická během akutní fáze, ale později je nahrazena lymfocytární formou. Oligoklonální pásy jsou zřídka detekovány.
Extra-parenchymu neuro-Behcetova nemoc/mozková žilní trombóza sinus
Až 20% pacientů s NBD mají CVST. Tito pacienti mají silnou bolest hlavy, která se obvykle vyvíjí během několika týdnů. Funduskopické a neurologické vyšetření obvykle vykazuje papilém a příležitostně šestou nervovou obrnu. Ve srovnání s jinými příčinami dural sinus trombóza, porucha vědomí, fokální neurologické deficity, jako je hemiparéza a epileptické záchvaty jsou méně časté v extra-parenchymu NBD, a žilní infarkty jsou nepravděpodobné. Magnetická rezonanční venografie potvrdí diagnózu a ukáže rozsah CVST. S výjimkou zvýšeného otevíracího tlaku jsou nálezy CSF obecně normální, s výjimkou vzácné meningitické prezentace, kde lze nalézt vysoký počet neutrofilů. Jak již bylo zmíněno, tato forma NBD se vyskytuje častěji u pediatrické populace, což naznačuje, že věk může ovlivnit formu neurologického postižení.
Neuro-Behçetova choroba-diferenciální diagnostika
diferenciální diagnostika NBD zůstává hlavní výzvou. Obzvláště obtížné jsou situace, kdy pacient bez plného foukaného BD vykazuje neurologické projevy. Je důležité vědět, že neurologické projevy BD odrážejí závažnější onemocnění a jsou zřídka pozorovány izolovaně. Proto lékaři, kteří mají podezření na NBD, musí být ostražití, aby hledali pravděpodobný vývoj symptomů a příznaků mimo CNS. To je také důležité u pacientů se známým BD, protože neurologické projevy se obvykle objevují během těžkých vzplanutí a je třeba hledat systémové projevy BD. U meningitických prezentací je nezbytná diferenciální diagnóza akutní bakteriální meningitidy. Akutní bakteriální meningitida je lékařská pohotovost a antibiotická léčba je často zahájena v nouzové nastavení před mikrobiologické potvrzení. I když CSF v meningitic NBD často má méně leukocytů, někdy může dosáhnout čísla setkal v bakteriální meningitidy a selhání může mít vážné následky. Po zavedení podpůrných opatření a antibiotik lze pozorovat přechodné klinické zlepšení, které může oddálit agresivní léčbu BD.
Uveomeningeální syndromy jsou heterogenní skupinou zánětlivých poruch charakterizovaných meningeálním zánětem a postižením očí (uveitida).27 diferenciální diagnóza zahrnuje mnoho subjektů, a související systémové funkce, konkrétní zapojení orgánů (např. plic, sarkoidóza) a zobrazovací a laboratorní charakteristiky mohou pomoci rozlišit NBD z jiných podmínek. Kromě NBD, uveomeningeal syndromy patří:
- sarkoidóza;
- granulomatózy s polyangiitidou;
- syfilis;
- Vogt-Koyanagi-Haradova choroba; a
- akutní zadní multifokální placoid pigment epitheliopathy.
Jeden z nejvíce důležité a náročné úvahy při diferenciální diagnóze NBD je PANÍ 18,28, Když diagnóza pro jeden subjekt, je dobře zaveden, rozdíl je poměrně snadné; nicméně, v počátečních fázích, rozdíl může být obtížné. Parenchymální léze NBD mohou napodobovat léze MS na MRI ve většině aspektů, včetně vejčitého tvaru kallosálních „Dawsonových prstů“ a přítomnosti centrální žíly. Vzhledem k perivenular distribuce lézí v obou podmínek, nástroj centrální znamení a jeho roli v diferenciální diagnostice MS versus NBD zůstává předmětem diskuse v odborných diskusích k nalezení shody.28,29, Zatímco to je důležité zejména v počátku onemocnění a nedávné důkazy ukazují, že více MS než NBD léze bílé hmoty mají centrální žíly, je třeba mít na paměti, že obecně platí, že pacienti s NBD mají méně léze bílé hmoty než pacienti s MS, tak pomocí centrální žíly pro rozlišení může i nadále obtížné. Další problémy, které byly užitečné při rozlišování těchto dvou entit, lze vidět v tabulce 1. Je důležité si uvědomit, že první projev NBD může být tumefactive léze mozku, které může být téměř k nerozeznání od obou tumefactive MS prezentace a nádor na mozku, druhá je základní diferenciální diagnóza úvahu.30,31 lékaři si musí být vědomi toho, že NBD a MS se nemusí vzájemně vylučovat. Skupina pacientů se zavedeným NBD také splňuje diagnostická kritéria pro MS a má klinické, zobrazovací a laboratorní vlastnosti (oligoklonální pásma v CSF) MS.32
Dalším důležitým aspektem diferenciální diagnóza systémové vaskulitidy, která může být primární nebo sekundární další systémové zánětlivé onemocnění s neurologickými projevy. Tabulka 2 představuje seznam systémové zánětlivé onemocnění s nebo bez sekundární vaskulitida, která může být misdiagnosed jako NBD a jejich charakteristické rysy, které mohou pomoci v diferenciální diagnostiku NBD. Ty jsou podrobněji popsány v Kalra et al. a Siva a Saip.18,24
u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou je vaskulární varianta NBD někdy součástí diferenciální diagnózy. Odlišit od non-vaskulitida aterosklerotické cévní mozkové příhody, je užitečné mít na paměti, že vyšší četnost žilní trombózy ve srovnání s arteriální území mrtvice v NBD. Na druhé straně některé mrtvice v NBD zahrnují arteriální území, takže arteriální mrtvice může být projevem NBD. Je také důležité si uvědomit, že pacienti s BD jsou vystaveni vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod včetně mrtvice, nezávisle na tom, zda mají NBD.33 arteriální disekce a krvácení, i když relativně vzácné v NBD, by měly vyvolat podezření na to ve vhodném klinickém prostředí.
psychiatrické NBD je vzácný projev, obvykle se subakutní, progresivní prezentací a má velmi rozmanité projevy, napodobující primární degenerativní demenci, depresi nebo upřímnou psychózu. U těchto pacientů je velmi důležité zvážit NBD.34
důležitým aspektem diferenciální diagnostiky je vývoj neurologického problému u pacienta se zavedeným BD. Lékaři musí zjistit, zda problém souvisí s NBD. Kromě mrtvice je bolest hlavy velmi častou stížností u lidí s BD a obecně nepředstavuje projev NBD. Bdělost je však nutná, protože bolest hlavy často ohlašuje další projevy NBD.
Periferní neuropatie se vyskytuje jen zřídka jako klinický projev NBD a když diagnostikována v osobě s BD a žádné jiné neurologické projevy, hledat alternativní etiologie je oprávněná.35
konečně se objevující aspekt diferenciální diagnostiky týká neurologických komplikací léčby BD. Je důležité nezaměňovat takové komplikace s vývojem NBD. Úloha cyklosporinu v NBD je důležitá, protože byla důsledně spojena s potenciálním zrychlením a zhoršením NBD. Jiné léčby mohou mít také komplikace. Imunosupresivní látky mohou příležitostně usnadnit meningitidu, kterou lze zaměnit za NBD. Použití anti-TNF látek, jako jsou infliximab, které bylo prokázáno, že být úspěšný v NBD,36 by měl požadovat ostražitost, jako demyelinizace a jiné neurologické komplikace byly hlášeny s těmito látkami, i když nikdo zatím byla hlášena při použití v BD.
thalidomid, který se příležitostně používá pro BD, předvídatelně způsobuje neuropatii, která nesouvisí s NBD. Posteriorní reverzibilní encefalopatie syndrom byl hlášen jako komplikace několika imunitní terapie, včetně anti-TNF přípravky, a v roce 2017 CONy sympozium, zajímavý případ v BD bylo hlášeno Dr. George Vavougios z Řecka (Ústní sdělení, CONy Kongresu v Aténách v roce 2017).
Závěrem lze říci, že NBD je závažný neuroinflamační stav, který představuje hlavní diagnostické, diferenciální diagnostické a terapeutické výzvy. Povědomí o jeho klinických rysech a terapeutických možnostech spolu s včasnou diagnózou jsou nezbytné při řízení NBD.
